De Wnt signaleringsroute is een cruciale regulator van de intestinale epithelium homeostase en is gewijzigd in de meeste darmkankers. Terwijl de rol van afwijkende canonieke, β-catenine-afhankelijke Wnt signalisatie goed is aangetoond in de promotie van dikke darmkanker, is er veel minder bekend over de rol van niet-canonieke, β-catenine-onafhankelijke Wnt signalisatie in dit type kanker. Dit werk had tot doel de niet-canonieke signaal transductie pathway te karakteriseren in dikke darm kankercellen. Daartoe gebruikten we het prototype van een niet-canoniek ligand, Wnt5a, in vergelijking met Wnt3a, het prototype van een canoniek β-catenine activerend ligand. De analyse van het expressie profiel van Wnt receptoren in colonkanker cellijnen toonde een duidelijke toename in zowel niveau expressie als variëteit van Frizzled receptor types uitgedrukt in colonkanker cellen vergeleken met niet-maligne cellen. We vonden dat Wnt5a een typische Wnt/Ca++ – niet-canonieke signaalweg activeert in dikke darmkankercellen, waarbij hyperfosforylering van Dvl1, Dvl2 en Dvl3 wordt geïnduceerd, Ca++ mobilisatie wordt bevorderd als gevolg van fosfolipase C (PLC) activering via pertussis toxine-gevoelig G-eiwit, en PLC-afhankelijke celmigratie wordt geïnduceerd. We vonden ook dat, hoewel de co-receptor Ror2 tyrosine kinase activiteit niet nodig is voor Ca++ mobilisatie geïnduceerd door Wnt5a, het wel nodig is voor de remmende effecten van Wnt5a op de β-catenine-afhankelijke transcriptionele activiteit. Onverwacht vonden we dat, hoewel het prototype canonieke Wnt3a ligand uniek was in het stimuleren van de β-catenine-afhankelijke transcriptionele activiteit, het tegelijkertijd ook PLC activeerde, Ca++ mobilisatie bevorderde, en Rho kinase en PLC-afhankelijke celmigratie induceerde. Onze gegevens wijzen er daarom op dat een Wnt-ligand tegelijkertijd de zogenaamde canonieke en niet-canonieke Wnt-paden kan activeren, wat de vorming van complexe signaalnetwerken induceert om beide paden in dikke darmkankercellen te integreren.