A via de sinalização de Wnt é um regulador crucial da homeostase do epitélio intestinal e é alterada na maioria dos cancros do cólon. Embora o papel da sinalização de Wnt aberrante canônica, dependente do β-catenin-dependente tenha sido bem estabelecido na promoção do câncer de cólon, sabe-se muito menos sobre o papel desempenhado pela sinalização de Wnt não-canônica, independente do β-catenin-independente, neste tipo de câncer. Este trabalho visou caracterizar a via de transdução de sinal não-canônico nas células cancerígenas do cólon. Para tal, utilizámos o protótipo do ligando não canónico, Wnt5a, em comparação com o Wnt3a, o protótipo de um ligando canónico activador do β-catenin. A análise do perfil de expressão dos receptores Wnt nas linhas de células cancerígenas do cólon mostrou um claro aumento tanto na expressão de nível como na variedade de tipos de receptores Frizzled expressos em células cancerígenas do cólon, em comparação com células não malignas. Verificamos que o Wnt5a ativa uma via típica de sinalização Wnt/Ca++ – não-canônica em células malignas do cólon, induzindo a hiperfosforilação de Dvl1, Dvl2 e Dvl3, promovendo a mobilização de Ca++ como resultado da ativação da fosfolipase C (CLP) através da proteína G sensível à toxina pertussis, e induzindo a migração de células dependentes de CLP. Também descobrimos que enquanto a atividade co-receptora de Ror2 tirosina quinase não é necessária para a mobilização de Ca++ induzida pelo Wnt5a, ela é necessária para os efeitos inibidores do Wnt5a sobre a atividade transcripcional dependente de latina β. Inesperadamente, descobrimos que embora o protótipo canônico Wnt3a ligand fosse único em estimular a atividade transcripcional dependente de β, ele também ativou simultaneamente CLP, promoveu a mobilização de Ca++ e induziu a migração de Rho kinase e células dependentes de CLP. Nossos dados indicam, portanto, que um ligando Wnt pode ativar ao mesmo tempo as chamadas vias canônicas e não canônicas Wnt induzindo a formação de redes de sinalização complexas para integrar ambas as vias nas células cancerosas do cólon.

Deixe uma resposta

O seu endereço de email não será publicado.