Wnt-signalointireitti on suoliston epiteelin homeostaasin ratkaiseva säätelijä, ja se on muuttunut useimmissa paksusuolen syövissä. Vaikka poikkeavan kanonisen, β-kateniini-riippuvaisen Wnt-signalisaation rooli paksusuolisyövän edistämisessä on todettu hyvin, ei-kanonisen, β-kateniinista riippumattoman Wnt-signalisaation roolista tämäntyyppisessä syövässä tiedetään paljon vähemmän. Tässä työssä pyrittiin luonnehtimaan ei-kanonista signaalinsiirtoreittiä paksusuolen syöpäsoluissa. Tätä varten käytimme ei-kanonisen ligandin prototyyppiä, Wnt5a:ta, verrattuna Wnt3a:han, joka on kanonisen β-kateniinia aktivoivan ligandin prototyyppi. Paksusuolen syöpäsolulinjojen Wnt-reseptorien ilmentymisprofiilin analyysi osoitti, että paksusuolen syöpäsoluissa ilmentyneiden Frizzled-reseptorityyppien ilmentymistaso ja -lajisto olivat selvästi lisääntyneet verrattuna ei-maligniin soluun. Havaitsimme, että Wnt5a aktivoi tyypillisen Wnt/Ca++ – ei-kanonisen signaalireitin paksusuolen pahanlaatuisissa soluissa indusoimalla Dvl1:n, Dvl2:n ja Dvl3:n hyperfosforylaatiota, edistämällä Ca++:n mobilisoitumista fosfolipaasi C:n (PLC) aktivoitumisen seurauksena pertussis-toksiinille herkän G-proteiinin välityksellä ja indusoimalla PLC:stä riippuvaista solujen siirtymistä. Havaitsimme myös, että vaikka yhteisreseptori Ror2:n tyrosiinikinaasiaktiivisuutta ei tarvita Wnt5a:n aikaansaamaan Ca++-mobilisaatioon, sitä tarvitaan Wnt5a:n inhiboiviin vaikutuksiin β-kateniinista riippuvaiseen transkriptioaktiivisuuteen. Yllättäen havaitsimme, että vaikka prototyyppinen kanoninen Wnt3a:n ligandi stimuloi ainutlaatuisella tavalla β-kateniini-riippuvaista transkriptionaalista aktiivisuutta, se aktivoi samanaikaisesti myös PLC:tä, edisti Ca++-mobilisaatiota ja indusoi Rho-kinaasi- ja PLC-riippuvaista solun migraatiota. Tietomme osoittavat siis, että Wnt-ligandi voi aktivoida samanaikaisesti niin sanottuja Wnt:n kanonisia ja ei-kanonisia reittejä indusoiden monimutkaisten signaaliverkostojen muodostumista molempien reittien integroimiseksi paksusuolen syöpäsoluissa.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.