FLH wordt erkend als een niet-neoplastische proliferatieve lymfoïde laesie en vertoont zeer ongewone kenmerken. Het wordt ook aangeduid als pseudolymfoom en nodulair lymfoïd weefsel. FLH komt voor in verschillende organen zoals de huid, de orbit, de nasopharynx, het strottenhoofd, de schildklier, de longen, het maagdarmkanaal, de borsten, de milt, de pancreas en de lever. Bovendien zijn de plaatsen van voorkomen van FLH in de orale en maxillofaciale regio’s onder meer het gehemelte, de tong, speekselklier, en wang regio. Adkins heeft voor het eerst de klinisch-pathologische kenmerken van lymfoïde hyperplasie in het mondslijmvlies gerapporteerd in 1973. In het bijzonder werd gemeld dat het harde gehemelte de meest voorkomende aangetaste plaats was. Echter, voor zover wij weten, zijn er slechts 21 gevallen van getroffen gehemelten gerapporteerd. In een eerder rapport van 21 case series, kwam FLH vaker voor bij oudere vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 62 jaar (range 38-79 jaar). De gemiddelde grootte van hun massa laesies was 2,5 cm (range 1-5 cm) . Deze aandoening presenteert zich meestal als een unilaterale, pijnloze, langzaam groeiende, en niet-ulcererende massa. Deze kenmerken van leeftijd, geslacht, grootte, en asymptomatische bevindingen in het huidige geval zijn bijna vergelijkbaar met de klinische kenmerken van deze case series eerder gemeld. Het huidige geval kan worden beschouwd als uiterst uniek omdat het ontstaat uit de posterieure maxillaire site. Naast het onderhavige geval is er nog een ander geval gedocumenteerd dat zich voordoet in het maxillaire gebied. De klinisch-pathologische karakteristieken van 27 gevallen van FLH ontstaan in de mondholte samen met onze zaak werden samengevat in de tabel 1 . In geval 26, was de grootte van de laesie niet gespecificeerd, maar er werd gespeculeerd door de omliggende botvernietiging dat de grootte groter was dan in het huidige geval. In het onderhavige geval was er geen invasie in het maxillaire bot en omdat de grens duidelijk was, was volledige resectie mogelijk. Beide immunohistochemische profielen waren vergelijkbaar. Hoewel er een verschil was in klinische bevindingen, waren beide sterk positief voor Ki67.
De specifieke etiologie en pathogenese van FLH zijn tot op heden niet volledig opgehelderd. Er is beschreven dat deze aandoening een primaire reactieve lymfoïde proliferatie zou kunnen zijn, geïnduceerd door een onbekende antigene stimulatie of chronische irritatie, bijvoorbeeld door een gedeeltelijke prothese. Een bron van aanhoudende chronische irritatie door een uitneembare prothese was echter niet aanwezig bij een groot aantal patiënten . Een associatie met het syndroom van Sjögren werd niet waargenomen, en een associatie met HIV-infectie of andere infectieziekten is niet gedocumenteerd. Anderzijds kan het Epstein-Barr virus geassocieerd zijn met een ongebruikelijke vorm van agressieve en persisterende FLH die klonale herschikkingen van DNA bevat.
Met betrekking tot de klinische differentiële diagnoses van de massa in het huidige geval, werden speekselkliertumoren, kanaal-geassocieerd lymfoïd weefsel, mesenchymale tumoren, metastatische tumoren, en wangabcessen in eerste instantie overwogen. Wanneer voorkomend in het gehemelte, kunnen sommige lymfoïde laesies met inbegrip van maligne lymfoom gemakkelijk worden overwogen bij het maken van de differentiële diagnoses. Men is van mening dat het grootste belang van FLH hun gelijkenis met orale lymfomen is. Bovendien is 25% van de non-Hodgkin lymfomen extranodaal, waarbij 3-4% van alle gevallen zich in het hoofd en de hals bevindt.
Gezien alle bovengenoemde aspecten is de definitieve diagnose van FLH uiteindelijk gebaseerd op pathologisch onderzoek. Histologisch bestaat FLH meestal uit meerdere goed omcirkelde lymfoïde follikels met een duidelijke afbakening van het kiemcentrum en de mantelzone. De meerderheid van de lymfoïde follikels heeft een kiemcentrum, en sommige van deze kiemcentra zijn hyperplastisch. De germinale centra bestaan uit een mengsel van kleine en grote lymfoïde cellen, met zowel gekloofde als niet-gekloofde cellen. Kiemlichaammacrofagen zijn ook verspreid in de kiemcentra. De mantelzone bevat kleine rijpe B-lymfocyten en plasmacytaire lymfocyten. Er zijn variabele aantallen B-lymfocyten, T-lymfocyten en immunoblasten in de parafolliculaire zone. Jham et al. hebben echter gesuggereerd dat de histologische kenmerken niet altijd kenmerkend waren. In hun verslag werd een vage nodulaire proliferatie met onduidelijke kiemcentra waargenomen. Dit patroon was zeer suggestief voor folliculair lymfoom of lymfoom van het mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT). Kolokotronis et al. beschreven ook dat er gevallen waren waarin de differentiële diagnose van lymfoom zeer moeilijk kon zijn. Niet alleen onduidelijke germinale centra, maar ook slecht gedefinieerde mantels en een gebrek aan tingible body macrofagen waren duidelijk. Wanneer dergelijke gevallen worden aangetroffen, is verder laboratoriumonderzoek vereist om een diagnostisch proces voor lymfoom aan te nemen.
De histologische diagnose van FLH moet worden ondersteund door een immunohistochemische analyse. Wat betreft de immunohistochemische bevindingen van FLH, vertonen lymfoïde follikels positiviteit voor CD20, CD21, CD10, CD79a, en Bcl6. Immunostaining voor Bcl2 proteïne toonde positiviteit in de mantelzone maar negativiteit in het germinale centrum. De parafolliculaire gebieden toonden meestal positiviteit voor CD3, CD5, CD15, en CD30. Bij lymfomen werd gemeld dat de meeste neoplastische cellen positief waren voor Bcl2 in het folliculaire centrum. Een ander rapport, dat 15 gevallen van extranodaal folliculair lymfoom beschreef, gaf aan dat de neoplastische cellen in het folliculaire centrum coexpressie van CD20 met CD10 (13/15 gevallen) en/of Bcl6 (15/15 gevallen) vertoonden. Bcl2 proteïne werd gedetecteerd in 9 van de 15 gevallen. Er is ook aangetoond dat het Bcl2 oncogen vaak geactiveerd wordt door chromosomale translocaties en dat B-cellen neoplastische transformatie ondergaan. Deze stap beïnvloedt de tumorigenese van B cel maligniteit . Daarom zou immunokleuring voor Bcl2 proteïne een nuttige marker kunnen zijn in de differentiële diagnose tussen FLH en lymfoom. Het is echter gedocumenteerd dat 10-15% van de folliculaire lymfomen negatief was voor Bcl2 . Terwijl CD10-positieve cellen ook werden waargenomen in het follikelcentrum van lymfoom evenals Bcl2 . CD10 is een 100-kd cel-oppervlakte metalloproteïnase dat betrokken lijkt te zijn bij de activering en deactivering van peptiden door proteolytische splitsing . CD10 komt tot expressie op het oppervlak van kiemcentrumcellen en lymfomen die van deze cellen zijn afgeleid. Er is gesuggereerd dat de intensiteit van CD10 expressie een nuttige factor kan zijn voor het differentiëren tussen folliculair lymfoom en reactieve folliculaire hyperplasie . In dit geval werd echter duidelijke expressie van CD10 waargenomen in de kiemcentra, zodat het moeilijk wordt geacht om alleen de intensiteit van expressie te onderscheiden. In het bijzonder kan het belangrijk zijn onderscheid te maken tussen CD10 expressie van interfolliculaire neoplastische cellen, behalve in het kiemcentrum. Om tot een definitieve diagnose te komen is het noodzakelijk onderscheid te maken tussen FLH en neoplastische lymfoïde proliferatie met nodulair patroon. Daarom is het belangrijk om naast de morfologische kenmerken ook de immunofenotypes te evalueren door middel van immunohistochemie.
De gebruikelijke behandeling van FLH is chirurgische excisie van de laesies. Radiotherapie is ook toegepast als behandeling in een enkel geval. In het onderhavige geval kwam de laesie op een zeer zeldzame plaats voor, zodat eerst een biopsie werd verricht en vervolgens de definitieve diagnose van FLH werd gesteld. Daarna werd de laesie volledig geëxcideerd. Bij een klein aantal patiënten is na lokale excisie een recidief opgetreden, maar bij follow-up op lange termijn zijn geen aanwijzingen voor malignisatie gevonden. Hoewel een langdurige follow-up geen bewijs van een kwaadaardig proces heeft aangetoond, is de kwaadaardige transformatie van FLH in lymfoom in de huid en lever gemeld. Hoewel er geen maligne transformatie is gemeld, werd in één multisite geval in de mondholte een MALT-type lymfoom gevonden.
Concluderend kan een definitieve diagnose van FLH worden gesteld door zorgvuldig pathologisch onderzoek. Toch zijn er verschillende gevallen die qua histopathologische kenmerken verward kunnen worden met de diagnose lymfoom. In dergelijke gevallen kan aanvullend laboratoriumonderzoek en moleculaire analyse nodig zijn om een nauwkeurige diagnose te stellen. Met name immunohistochemie moet worden beschouwd als een belangrijk onderdeel voor het verkrijgen van de definitieve diagnose. Hoewel FLH meestal een goede prognose heeft bij follow-up op lange termijn, moet worden opgemerkt dat de mogelijkheid van maligne transformatie enigszins bestaat.