Die Idee, in Monaco ein Spielkasino zu eröffnen, stammt von Prinzessin Caroline, der geschäftstüchtigen Ehefrau von Prinz Florestan. Die Einnahmen aus dem geplanten Unternehmen sollten das Haus Grimaldi vor dem Bankrott bewahren. Die anhaltenden finanziellen Probleme der Herrscherfamilie wurden besonders akut nach dem Verlust der Steuereinnahmen von zwei abtrünnigen Städten, Menton und Roquebrune, die 1848 ihre Unabhängigkeit von Monaco erklärten und sich weigerten, die von den Grimaldis erhobenen Steuern auf Olivenöl und Obst zu zahlen.
1854 stellte Charles, Florestans Sohn und zukünftiger Fürst von Monaco, ein Team von Franzosen – den Schriftsteller Albert Aubert und den Geschäftsmann Napoleon Langlois – ein, um einen Entwicklungsplan zu entwerfen und einen Prospekt zu verfassen, der 4 Millionen Francs einbringen sollte, die für den Bau eines Kurortes für die Behandlung verschiedener Krankheiten, eines Spielkasinos nach dem Vorbild des Bad Homburger Kasinos und von Villen im englischen Stil benötigt wurden. Aubert und Langlois erhielten eine 30-jährige Konzession für den Betrieb einer Badeanstalt und von Spieltischen und eröffneten am 14. Dezember 1856 das erste Casino in der Villa Bellevu. Bei dem Gebäude handelte es sich um eine bescheidene Villa in La Condamine, die nur als vorübergehender Standort gedacht war.
In den späten 1850er Jahren war Monaco ein unwahrscheinlicher Ort für den Erfolg eines Ferienortes. Das Fehlen von Straßen, die Monaco mit Nizza und dem übrigen Europa verbinden sollten, und das Fehlen komfortabler Unterkünfte für die Besucher sowie das Versäumnis der Konzessionäre, den neuen Ferienort bekannt zu machen, führten dazu, dass weit weniger Gäste kamen als ursprünglich erwartet. Da sie nicht in der Lage waren, das für den Betrieb des defizitären Unternehmens erforderliche Kapital aufzubringen, traten Aubert und Langlois ihre Rechte an Frossard de Lilbonne ab, der sie wiederum 1857 an Pierre Auguste Daval weitergab.
In dieser Anfangszeit wurde das Kasino mehrmals verlegt, bis es schließlich in dem Gebiet namens Les Spelugues (dt.: Die Höhlen) landete. Die Bauarbeiten begannen am 13. Mai 1858 nach Plänen des Pariser Architekten Gobineau de la Bretonnerie und wurden 1863 abgeschlossen. Gobineau de la Bretonnerie entwarf auch das benachbarte Hôtel de Paris Monte-Carlo (erbaut 1862).
Obwohl das Kasino ab 1859 Gewinne erwirtschaftete, war Daval der Aufgabe nicht gewachsen. Wie seine Vorgänger war er inkompetent und nicht in der Lage, das Glücksspiel in dem von Prinzessin Caroline angestrebten Umfang zu betreiben. Frustriert schickte sie ihren Privatsekretär M. Eyneaud nach Deutschland, in der Hoffnung, François Blanc, einen französischen Unternehmer und Betreiber des Bad Homburger Casinos, anzuwerben. Blanc lehnte das Angebot ab. Es kostete Prinzessin Caroline viel Zeit und Überredungskunst, die Blancs davon zu überzeugen, nach Monaco zu ziehen. Prinzessin Caroline wandte sich sogar an Madame Blanc, mit der sie sich bei ihrem ersten Besuch in Bad Homburg angefreundet hatte, mit dem Vorschlag, dass das milde Klima in Monaco gut für Madame Blancs kranke Gesundheit wäre.
Schließlich erklärte sich François Blanc 1863 bereit, das Casino-Geschäft von Monaco zu übernehmen. Zur Verwaltung des neuen Unternehmens wurde eine Gesellschaft – die Societe des Bains de Mer et du Cercle des Etrangers – mit einem Kapital von 15 Millionen Francs gegründet. Zu den prominenten Investoren gehörten Charles-Bonaventure-François Theuret, Bischof von Monaco, und Kardinal Pecci, der spätere Papst Leo XIII. Blanc wurde der einzige Mehrheitsaktionär des Unternehmens und erhielt eine Konzession für 50 Jahre, die bis 1913 dauern sollte. Blanc nutzte seine Beziehungen, um rasch das erforderliche Kapital aufzubringen, und begann mit dem massiven Bau. Auf Blancs Drängen hin wurde der Bereich Spelugues, in dem sich der Spielkomplex befand, umbenannt, um ihn für die Besucher des Casinos attraktiver zu machen. Nach einigen Vorschlägen wurde der Name Monte Carlo zu Ehren von Prinz Charles gewählt.
1878-79 wurde das Casino-Gebäude nach Entwürfen von Jules Dutrou (1819-1885) und Charles Garnier, dem Architekten der Pariser Oper, die heute als Palais Garnier bekannt ist, umgebaut und erweitert. François Blanc kannte Garnier, denn Blanc hatte der klammen Regierung der Dritten Französischen Republik ein Darlehen von mindestens 4,9 Millionen Goldfranken gewährt, damit das 1861 begonnene Opernhaus fertiggestellt werden konnte. Es wurde schließlich 1875 eröffnet. Zu den Umbauten des Casino de Monte Carlo gehörten der Anbau eines Konzertsaals (von Garnier entworfen und später Salle Garnier genannt), der sich auf der dem Meer zugewandten Seite des Casinos befand, sowie die Neugestaltung und Erweiterung der Spielsäle und öffentlichen Räume, die hauptsächlich von Dutrou auf der dem Place du Casino zugewandten Seite des Casinos durchgeführt wurden, wo sich auch das Hôtel de Paris Monte-Carlo und das Casino befanden.
1880-81 wurde das Casino östlich des Maurischen Saals von Dutrou durch den ebenfalls von Garnier entworfenen Spielsalon Trente-et-Quarante erweitert. Spätere Erweiterungen und der Umbau des Spielsaals Trente-et-Quarante in den Salle des Américains haben Garniers Beiträge zu diesem Teil des Casinos mit Ausnahme einiger Deckendekorationen größtenteils unkenntlich gemacht. In den Jahren 1898-99 wurde der Salle Garnier vom Architekten Henri Schmit vor allem im Bühnenbereich umgestaltet, um ihn für Opern- und Ballettaufführungen besser geeignet zu machen. Die ursprüngliche Fassade des Salle Garnier und die Innenausstattung des Saals selbst sind jedoch weitgehend erhalten geblieben. Trotz aller späteren An- und Umbauten weist das Casino noch immer einen ausgeprägten Beaux-Arts-Stil auf.
Im Jahr 1921 fand im Casinogarten die erste Frauenolympiade statt.