Het idee om een casino in Monaco te openen is van prinses Caroline, een gewiekste, zakelijk ingestelde echtgenote van prins Florestan. De inkomsten uit de geplande onderneming zouden het Huis Grimaldi van een faillissement moeten redden. De aanhoudende financiële problemen van de heersende familie werden vooral acuut na het verlies van belastinginkomsten van twee afgescheiden steden, Menton en Roquebrune, die zich in 1848 onafhankelijk van Monaco verklaarden en weigerden door de Grimaldi’s opgelegde belastingen op olijfolie en fruit te betalen.
In 1854 ronselde Charles, zoon van Florestan en toekomstig Prins van Monaco, een team van Fransen – schrijver Albert Aubert en zakenman Napoleon Langlois – om een ontwikkelingsplan op te stellen en een prospectus te schrijven om 4 miljoen francs aan te trekken, nodig voor de bouw van een kuuroord voor de behandeling van verschillende ziekten, een gokcasino naar het voorbeeld van het casino in Bad Homburg, en villa’s in Engelse stijl. Aubert en Langlois, die een concessie van 30 jaar kregen om een badinrichting en speeltafels te exploiteren, openden het eerste casino op 14 december 1856 in Villa Bellevu. Het gebouw was bedoeld als een tijdelijke locatie en was een bescheiden herenhuis in La Condamine.
In de late jaren 1850, was Monaco een onwaarschijnlijke plaats voor een resort om te slagen. Het gebrek aan wegen die Monaco met Nice en de rest van Europa moesten verbinden en het ontbreken van comfortabele accommodaties voor bezoekers, alsmede het falen van de concessiehouders om bekendheid te geven aan het nieuwe resort, resulteerden in veel minder klanten dan aanvankelijk werd verwacht. Aubert en Langlois slaagden er niet in het nodige kapitaal bijeen te brengen om de verlieslatende onderneming te exploiteren en stonden hun rechten af aan Frossard de Lilbonne, die ze op zijn beurt in 1857 overdroeg aan Pierre Auguste Daval.
Tijdens deze beginperiode werd het casino verschillende keren verplaatst, tot het uiteindelijk terechtkwam in het gebied genaamd Les Spelugues (Engels: De Grotten). De bouw op deze plaats begon op 13 mei 1858 naar ontwerp van de Parijse architect Gobineau de la Bretonnerie en werd voltooid in 1863. Gobineau de la Bretonnerie ontwierp ook het naburige Hôtel de Paris Monte-Carlo (gebouwd in 1862).
Hoewel het casino in 1859 winst begon te maken, was Daval niet tegen zijn taak opgewassen. Net als zijn voorgangers was hij onbekwaam en miste hij het vermogen om de gokonderneming op de schaal te brengen die Prinses Caroline voor ogen had. Gefrustreerd stuurde zij haar privé-secretaris M. Eyneaud naar Duitsland, in de hoop François Blanc aan te trekken, een Franse ondernemer en uitbater van het casino van Bad Homburg. Blanc sloeg het aanbod af. Het kostte Prinses Caroline veel tijd en overredingskracht om de Blancs ervan te overtuigen naar Monaco te verhuizen. Prinses Caroline deed zelfs een beroep op Madame Blanc, met wie zij bevriend was geraakt tijdens haar eerste bezoek aan Bad Homburg, met de suggestie dat het milde klimaat van Monaco goed zou zijn voor de slechte gezondheid van Madame Blanc.
Tot slot stemde François Blanc er in 1863 mee in om de casino-activiteiten van Monaco over te nemen. Voor het beheer van de nieuwe onderneming werd een vennootschap opgericht – de Société des Bains de Mer et du Cercle des Etrangers – met een kapitaal van 15 miljoen frank. Onder de prominente investeerders bevonden zich Charles-Bonaventure-François Theuret, bisschop van Monaco, en kardinaal Pecci, de toekomstige Paus Leo XIII. Blanc werd de enige meerderheidsaandeelhouder in het bedrijf en kreeg een concessie voor 50 jaar, die zou duren tot 1913. Blanc gebruikte zijn connecties om snel het benodigde kapitaal bijeen te krijgen en begon met de grootschalige bouw. Op aandringen van Blanc kreeg het Spelugues-gebied, waar het gokcomplex zich bevond, een nieuwe naam om het aantrekkelijker te laten klinken voor casinobezoekers. Een paar suggesties werden overwogen, en de naam Monte Carlo werd gekozen ter ere van Prins Charles.
In 1878-79 werd het casino gebouw verbouwd en uitgebreid naar ontwerpen van Jules Dutrou (1819-1885) en Charles Garnier, de architect die het Parijse operagebouw had ontworpen dat nu bekend staat als het Palais Garnier. François Blanc kende Garnier omdat Blanc een lening van tenminste 4,9 miljoen goudfranken had verstrekt aan de in geldnood verkerende regering van de Franse Derde Republiek, zodat het operagebouw, waaraan in 1861 was begonnen, kon worden voltooid. Het werd uiteindelijk in 1875 geopend. De wijzigingen aan het Casino de Monte Carlo omvatten de toevoeging van een concertzaal (ontworpen door Garnier en later de Salle Garnier genoemd), gelegen aan de kant van het casino die naar de zee is gericht, en de herinrichting en uitbreiding van de speelzalen en de openbare ruimten, meestal uitgevoerd door Dutrou aan de kant van het casino die naar de Place du Casino is gericht, waar zich ook het Hôtel de Paris Monte-Carlo en de waren gevestigd.
In 1880-81 werd het casino opnieuw uitgebreid, ten oosten van Dutrou’s Moorse Zaal, met de Trente-et-Quarante speelzaal, ook ontworpen door Garnier. Latere toevoegingen en uitbreidingen, en de verbouwing van de Trente-et-Quarante speelzaal tot de Salle des Américains, hebben de bijdragen van Garnier aan dit deel van het casino grotendeels uitgewist, met uitzondering van enkele plafonddecoraties. In 1898-99 werd de Salle Garnier verbouwd door architect Henri Schmit, vooral het toneelgedeelte, zodat het meer geschikt zou zijn voor opera- en balletvoorstellingen. Veel van de oorspronkelijke gevel van de Garnier en het interieur van de zaal zelf zijn echter intact gebleven. Ondanks alle latere toevoegingen en wijzigingen heeft het casino nog steeds een uitgesproken Beaux Arts stijl.
In 1921 werd de eerste Olympiade voor vrouwen gehouden in de tuinen van het casino.