ウイルスのライフサイクルの初期にNefが発現することにより、HIV感染の基本特性であるT細胞の活性化と持続的な感染状態の確立が保証される。 Nefのウイルス発現は、タンパク質細胞表面発現の調節、細胞骨格のリモデリング、およびシグナル伝達を含む感染細胞内の多くの変化を誘発する。 感染細胞の活性化状態はHIV-1感染の成功率に重要な役割を果たすので、安静時T細胞がT細胞受容体（TCR）刺激に反応するようにプライミングされることが重要である。 HIV-1 NefはCD4+リンパ球の活性化の閾値を下げるが、外因性刺激がない場合には活性化を引き起こすのに十分ではない。

CD4とLckの細胞表面発現をダウンレギュレートすることによって、NefはおそらくHIV-1ウイルス生産を最適化して、さらに感染しやすい細胞集団を作り出す狭いTCR反応を作り出すのである。 Nefはキナーゼ活性を持つLckを細胞膜から初期エンドソーム、リサイクルエンドソーム、トランスゴルジネットワーク（TGN）へと再ターゲットしている。 Nefを発現している細胞では、RE/TGNに存在するLckの亜集団は触媒的に活性なコンフォメーションにあり、したがってシグナル伝達が可能である。 TCRのシグナル伝達は細胞膜で行われるが、Ras-GTPaseの活性化はゴルジ体を含む細胞内コンパートメントで行われる。 Nefによって活性型Lckがこれらのコンパートメントに濃縮されると、局所的なRAS活性が上昇し、Erkキナーゼの活性化とInterleukin-2（IL-2）の産生が亢進される。 IL-2はT細胞の成長、増殖、分化を活性化し、エフェクターT細胞にすることが知られているので、これはHIV-1が感染できる新しい細胞集団を作り出す自己増殖的な効果であるといえる。 IL-2による感染細胞の自己活性化はまた、エフェクター細胞になるように細胞を刺激し、HIV-1が自身の増殖のために依存する機構を開始する。

さらに宿主免疫反応から逃れるために、Nefはリソソーム分解のためにタンパク質を標的にして、負の免疫モジュレーターCTLA-4の細胞表面および全体の発現をダウンレギュレートする。 T細胞を活性化するCD28とは対照的に、CTLA-4は本質的に「オフスイッチ」であり、活性化されればウイルスの産生を抑制することができる。 HIV-1などのレンチウイルスはNefなどのタンパク質を獲得し、CTLA-4がPMに到達する前に同定し、分解するためのタグを付けるなど、さまざまな機能を発揮している。 Nefはまた、Bcl-2ファミリーのアポトーシス促進メンバーであるBadをリン酸化して不活性化し、感染細胞をアポトーシスから保護することが知られている

細胞骨格リモデリングは、初期感染時にTCRシグナルを減らすと考えられ、Nefによってある程度調節されている。 アクチンリモデリングは一般的にアクチン切断因子であるコフィリンによって調節される。 Nefは細胞内キナーゼであるPAK2と結合し、コフィリンをリン酸化して不活性化し、初期のTCRシグナル伝達を阻害することができる

。