L’expression de Nef au début du cycle de vie viral assure l’activation des cellules T et l’établissement d’un état d’infection persistant, deux attributs fondamentaux de l’infection par le VIH. L’expression virale de Nef induit de nombreux changements au sein de la cellule infectée, notamment la modulation de l’expression des protéines de surface cellulaire, le remodelage du cytosquelette et la transduction du signal. Étant donné que l’état d’activation de la cellule infectée joue un rôle important dans le taux de réussite de l’infection par le VIH-1, il est important que les cellules T au repos soient amorcées pour répondre aux stimuli des récepteurs des cellules T (TCR). Le Nef du VIH-1 abaisse le seuil d’activation des lymphocytes CD4+, mais n’est pas suffisant pour provoquer une activation en l’absence de stimuli exogènes.
En régulant à la baisse l’expression de CD4 et de Lck à la surface des cellules, le Nef crée une réponse TCR étroite qui optimise probablement la production virale du VIH-1 et génère une population de cellules sensibles à infecter ultérieurement. Nef réoriente la Lck kinase-active de la membrane plasmique vers les endosomes précoces et de recyclage (RE) ainsi que vers le réseau transgolgien (TGN). Les sous-populations de Lck associées aux RE/TGN dans les cellules exprimant Nef sont dans la conformation catalytiquement active et donc compétentes pour la signalisation. Alors que la signalisation du TCR a lieu au niveau de la membrane plasmique (PM), l’activation de la Ras-GTPase a lieu dans les compartiments intracellulaires, y compris l’appareil de Golgi. L’enrichissement de Lck active induit par Nef dans ces compartiments entraîne une augmentation de l’activité RAS localisée et une activation accrue de la kinase Erk et la production d’Interleukine-2 (IL-2). Comme l’IL-2 est connue pour activer la croissance, la prolifération et la différenciation des lymphocytes T pour qu’ils deviennent des lymphocytes T effecteurs, il s’agit d’un effet d’auto-activation qui crée une nouvelle population de cellules que le VIH-1 peut infecter. L’auto-activation de la cellule infectée par l’IL-2 stimule également la cellule à devenir une cellule effectrice et à initier la machinerie sur laquelle le VIH-1 s’appuie pour sa propre prolifération.
Pour échapper davantage à la réponse immunitaire de l’hôte, Nef régule à la baisse la surface cellulaire et l’expression totale du modulateur immunitaire négatif CTLA-4 en ciblant la protéine pour une dégradation lysosomale. Contrairement au CD28 qui active les lymphocytes T, CTLA-4 est essentiellement un « interrupteur » qui inhiberait la production virale s’il était activé. Les lentivirus tels que le VIH-1 ont acquis des protéines telles que Nef qui remplissent un large éventail de fonctions, notamment l’identification de CTLA-4 avant qu’il n’atteigne la MP et son marquage en vue de sa dégradation. Nef est également connu pour phosphoryler et inactiver Bad, un membre proapoptotique de la famille Bcl-2, protégeant ainsi les cellules infectées de l’apoptose.
On pense que le remodelage du cytosquelette réduit la signalisation du TCR pendant l’infection précoce et est également modulé dans une certaine mesure par Nef. Le remodelage de l’actine est généralement modulé par le facteur de séparation de l’actine, la cofiline. Nef est capable de s’associer à la kinase cellulaire PAK2 qui phosphoryle et inactive la cofiline et interfère avec la signalisation précoce du TCR.