L’idée d’ouvrir un casino de jeux d’argent à Monaco revient à la princesse Caroline, épouse du prince Florestan, avisée et ayant le sens des affaires. Les revenus de l’entreprise proposée étaient censés sauver la Maison Grimaldi de la faillite. Les problèmes financiers persistants de la famille régnante sont devenus particulièrement aigus après la perte des recettes fiscales de deux villes dissidentes, Menton et Roquebrune, qui ont déclaré leur indépendance de Monaco en 1848 et ont refusé de payer les taxes sur l’huile d’olive et les fruits imposées par les Grimaldi.
En 1854, Charles, fils de Florestan et futur prince de Monaco, recrute une équipe de Français – l’écrivain Albert Aubert et l’homme d’affaires Napoléon Langlois – pour concevoir un plan d’aménagement et rédiger un prospectus afin d’attirer 4 millions de francs nécessaires à la construction d’une station thermale pour le traitement de diverses maladies, d’un casino de jeu sur le modèle de celui de Bad Homburg et de villas de style anglais. Ayant obtenu la concession de 30 ans pour l’exploitation d’un établissement de bains et de tables de jeux, Aubert et Langlois ouvrent le premier casino le 14 décembre 1856 dans la villa Bellevu. Destiné à n’être qu’un emplacement temporaire, le bâtiment était un modeste manoir de La Condamine.
À la fin des années 1850, Monaco était un endroit peu propice au succès d’une station balnéaire. Le manque de routes nécessaires pour relier Monaco à Nice et au reste de l’Europe, et l’absence d’hébergements confortables pour les visiteurs, ainsi que l’incapacité des concessionnaires à faire connaître la nouvelle station, ont fait que les clients étaient beaucoup moins nombreux que prévu. Incapables de réunir les capitaux nécessaires pour faire fonctionner l’entreprise déficitaire, Aubert et Langlois cèdent leurs droits à Frossard de Lilbonne, qui les transmet à son tour à Pierre Auguste Daval en 1857.
Pendant cette période initiale, le casino avait été déplacé plusieurs fois, jusqu’à ce qu’il se retrouve finalement dans le quartier appelé Les Spelugues (en anglais : The Caves). La construction à cet endroit a commencé le 13 mai 1858 selon les plans de l’architecte parisien Gobineau de la Bretonnerie et s’est achevée en 1863. Gobineau de la Bretonnerie a également conçu l’Hôtel de Paris Monte-Carlo voisin (construit en 1862).
Bien que le casino commence à faire des bénéfices en 1859, Daval n’est pas à la hauteur. Tout comme ses prédécesseurs, il était incompétent et n’avait pas la capacité d’amener l’entreprise de jeu à l’échelle envisagée par la princesse Caroline. Frustrée, elle envoie son secrétaire particulier, M. Eyneaud, en Allemagne, dans l’espoir de recruter François Blanc, entrepreneur français et exploitant du casino de Bad Homburg. Blanc décline l’offre. Il fallut beaucoup de temps et de persuasion à la Princesse Caroline pour convaincre les Blancs de s’installer à Monaco. La princesse Caroline a même fait appel à Madame Blanc, avec qui elle s’était liée d’amitié lors de sa première visite à Bad Homburg, en suggérant que le climat doux de Monaco serait bon pour la santé fragile de Madame Blanc.
Finalement, en 1863, François Blanc accepte de reprendre les affaires du casino de Monaco. Pour gérer cette nouvelle entreprise, une société – la Société des Bains de Mer et du Cercle des Etrangers – est créée avec un capital de 15 millions de francs. Parmi les investisseurs de premier plan figurent Charles-Bonaventure-François Theuret, évêque de Monaco, et le cardinal Pecci, futur pape Léon XIII. Blanc devient l’unique actionnaire majoritaire de la société et reçoit une concession de 50 ans, qui durera jusqu’en 1913. Blanc utilise ses relations pour réunir rapidement le capital nécessaire et commence la construction massive. Sur l’insistance de Blanc, le quartier des Spelugues, où se trouvait le complexe de jeu, a été renommé afin de le rendre plus attrayant pour les visiteurs du casino. Quelques suggestions furent examinées, et le nom de Monte-Carlo fut choisi en l’honneur du prince Charles.
En 1878-79, le bâtiment du casino fut transformé et agrandi selon les plans de Jules Dutrou (1819-1885) et de Charles Garnier, l’architecte qui avait conçu l’opéra de Paris aujourd’hui connu sous le nom de Palais Garnier. François Blanc connaissait Garnier parce qu’il avait accordé un prêt d’au moins 4,9 millions de francs-or au gouvernement de la Troisième République française, qui était à court d’argent, afin que l’opéra, dont la construction avait débuté en 1861, puisse être achevé. Il a finalement été inauguré en 1875. Les modifications apportées au Casino de Monte-Carlo comprenaient l’ajout d’une salle de concert (conçue par Garnier et appelée plus tard Salle Garnier), située sur le côté du casino faisant face à la mer, ainsi que le réaménagement et l’agrandissement des salles de jeu et des espaces publics, principalement réalisés par Dutrou sur le côté du casino faisant face à la Place du Casino, où se trouvaient également l’Hôtel de Paris Monte-Carlo et le.
En 1880-81, le casino est à nouveau agrandi, à l’est de la salle mauresque de Dutrou, par l’ajout de la salle de jeux Trente-et-Quarante, également conçue par Garnier. Les ajouts et agrandissements ultérieurs, ainsi que le remodelage de la salle de jeu de Trente-et-Quarante en salle des Américains, ont pratiquement effacé les contributions de Garnier à cette partie du casino, à l’exception de quelques décorations de plafond. En 1898-99, la Salle Garnier a été remodelée par l’architecte Henri Schmit, principalement dans l’espace scénique, afin qu’elle soit plus adaptée aux représentations d’opéra et de ballet. Cependant, une grande partie de la façade originale de Garnier et la conception intérieure de l’auditorium lui-même sont restées intactes. Malgré tous les ajouts et modifications ultérieurs, le casino a toujours un style Beaux-Arts distinct.
En 1921, la première Olympiade féminine a eu lieu dans les jardins du casino.