Ideen om at åbne et spillekasino i Monaco kommer fra prinsesse Caroline, en klog og forretningsbevidst ægtefælle til prins Florestan. Indtægterne fra den foreslåede virksomhed skulle redde huset Grimaldi fra konkurs. Den herskende families vedvarende økonomiske problemer blev særligt akutte efter tabet af skatteindtægter fra to udbryderbyer, Menton og Roquebrune, som erklærede sig uafhængige af Monaco i 1848 og nægtede at betale de skatter på olivenolie og frugt, som Grimaldi’erne pålagde dem.
I 1854 rekrutterede Charles, Florestans søn og kommende prins af Monaco, et hold franskmænd – forfatteren Albert Aubert og forretningsmanden Napoleon Langlois – til at udarbejde en udviklingsplan og skrive et prospekt for at tiltrække de 4 millioner francs, der skulle bruges til at bygge et kurbad til behandling af forskellige sygdomme, et spillekasino efter forbillede fra Bad Homburgs kasino og villaer i engelsk stil. Aubert og Langlois fik en koncession på 30 år til at drive en badeanstalt og spilleborde og åbnede det første kasino den 14. december 1856 i Villa Bellevu. Bygningen, der kun skulle være et midlertidigt sted, var et beskedent palæ i La Condamine.
I slutningen af 1850’erne var Monaco et usandsynligt sted for et feriested at få succes. Manglen på de veje, der var nødvendige for at forbinde Monaco med Nice og resten af Europa, og manglen på komfortable indkvarteringsmuligheder for besøgende, samt koncessionshavernes manglende evne til at gøre reklame for det nye feriested, resulterede i langt færre kunder end oprindeligt forventet. Da de ikke kunne skaffe den nødvendige kapital til at drive den tabsgivende virksomhed, overdrog Aubert og Langlois deres rettigheder til Frossard de Lilbonne, som i 1857 overdrog dem til Pierre Auguste Daval.
I løbet af denne første periode var kasinoet blevet flyttet flere gange, indtil det til sidst endte i det område, der kaldes Les Spelugues (engelsk: The Caves). Byggeriet på dette sted begyndte den 13. maj 1858 efter tegninger af den parisiske arkitekt Gobineau de la Bretonnerie og var færdigt i 1863. Gobineau de la Bretonnerie tegnede også det nærliggende Hôtel de Paris Monte-Carlo (opført i 1862).
Selv om kasinoet begyndte at give overskud i 1859, var Daval ikke på højde med opgaven. Ligesom sine forgængere var han inkompetent og manglede evnen til at bringe spillevirksomheden op på det omfang, som prinsesse Caroline havde forestillet sig. Frustreret sendte hun sin privatsekretær, M. Eyneaud, til Tyskland i håb om at rekruttere François Blanc, en fransk iværksætter og operatør af kasinoet i Bad Homburg. Blanc afslog tilbuddet. Det krævede meget tid og overtalelse fra prinsesse Carolines side at overtale Blancs til at flytte til Monaco. Prinsesse Caroline appellerede endda til Madame Blanc, som hun blev venner med under sit første besøg i Bad Homburg, med et forslag om, at Monacos milde klima ville være godt for Madame Blancs dårlige helbred.
Endeligt gik François Blanc i 1863 med til at overtage Monacos kasinovirksomhed. Til at forvalte det nye foretagende blev der dannet et selskab – Societe des Bains de Mer et du Cercle des Etrangers – med en kapital på 15 millioner francs. Blandt de fremtrædende investorer var Charles-Bonaventure-François Theuret, biskop af Monaco, og kardinal Pecci, den senere pave Leo XIII. Blanc blev den eneste majoritetsaktionær i selskabet og fik en 50-årig koncession, som skulle vare indtil 1913. Blanc brugte sine forbindelser til hurtigt at skaffe den nødvendige kapital og påbegyndte det massive byggeri. På Blancs insisteren blev Spelugues-området, hvor spillekomplekset lå, omdøbt for at få det til at lyde mere attraktivt for casinoets besøgende. Et par forslag blev overvejet, og navnet Monte Carlo blev valgt til ære for prins Charles.
I 1878-79 blev kasinobygningen ombygget og udvidet efter tegninger af Jules Dutrou (1819-1885) og Charles Garnier, arkitekten, der havde tegnet operahuset i Paris, der nu er kendt som Palais Garnier. François Blanc kendte Garnier, fordi Blanc havde ydet et lån på mindst 4,9 millioner guldfrancs til den franske tredje republiks kontante regering, så operahuset, som var blevet påbegyndt i 1861, kunne blive færdiggjort. Det blev endelig åbnet i 1875. Ændringerne af Casino de Monte Carlo omfattede tilføjelsen af en koncertsal (designet af Garnier og senere navngivet Salle Garnier), som lå på den side af kasinoet, der vender ud mod havet, og en ombygning og udvidelse af spillesalene og de offentlige rum, som hovedsagelig blev udført af Dutrou på den side af kasinoet, der vender ud mod Place du Casino, hvor Hôtel de Paris Monte-Carlo og den også lå.
I 1880-81 blev kasinoet igen udvidet, øst for Dutrou’s mauriske sal, ved tilføjelsen af Spillesalen Trente-et-Quarante, der også var tegnet af Garnier. Efterfølgende tilføjelser og udvidelser samt ombygningen af Trente-et-Quarante-spillesalen til Salle des Américains har stort set udvisket Garniers bidrag til denne del af kasinoet, bortset fra nogle loftsdekorationer. I 1898-99 blev Salle Garnier ombygget af arkitekten Henri Schmit, primært i sceneområdet, så det blev mere velegnet til opera- og balletforestillinger. Meget af Garnier’s oprindelige facade og selve auditoriets indretning er dog bevaret intakt. På trods af alle de senere tilføjelser og ændringer har kasinoet stadig en udpræget Beaux Arts-stil.
I 1921 blev den første kvindeolympiade afholdt i kasinoets haver.