Expresia Nef la începutul ciclului de viață viral asigură activarea celulelor T și stabilirea unei stări persistente de infecție, două atribute de bază ale infecției cu HIV. Expresia virală a Nef induce numeroase modificări în cadrul celulei infectate, inclusiv modularea expresiei proteice de la suprafața celulară, remodelarea citoscheletului și transducția semnalului. Deoarece starea de activare a celulei infectate joacă un rol important în rata de succes a infecției cu HIV-1, este important ca celulele T în repaus să fie pregătite pentru a răspunde la stimulii receptorilor de celule T (TCR). HIV-1 Nef scade pragul de activare a limfocitelor CD4+, dar nu este suficient pentru a provoca activarea în absența stimulilor exogeni.

Prin reducerea expresiei la suprafața celulară a CD4 și Lck, Nef creează un răspuns TCR îngust care probabil optimizează producția virală HIV-1 și generează o populație sensibilă de celule pentru a infecta în continuare. Nef reorientează Lck kinaza-activ Lck departe de membrana plasmatică către endosomii timpurii și de reciclare (RE), precum și către rețeaua Trans-Golgi (TGN). Subpopulațiile de Lck asociate RE/TGN din celulele care exprimă Nef se află în conformația catalitică activă și, prin urmare, sunt competente pentru semnalizare. În timp ce semnalizarea TCR are loc la nivelul membranei plasmatice (PM), activarea Ras-GTPază are loc în compartimentele intracelulare, inclusiv în aparatul Golgi. Îmbogățirea indusă de Nef a Lck activ în aceste compartimente are ca rezultat o creștere a activității RAS localizate și o activare sporită a kinazei Erk și a producției de interleukină-2 (IL-2). Deoarece se știe că IL-2 activează creșterea, proliferarea și diferențierea celulelor T pentru a le transforma în celule T efectoare, acesta este un efect de auto-servire care creează o nouă populație de celule pe care HIV-1 le poate infecta. Autoactivarea celulei infectate de către IL-2 stimulează, de asemenea, celula să devină o celulă efectoare și să inițieze mașinăria pe care HIV-1 se bazează pentru propria proliferare.

Pentru a se sustrage și mai mult răspunsului imunitar al gazdei, Nef reglează în jos suprafața celulară și expresia totală a modulatorului imunitar negativ CTLA-4 prin direcționarea proteinei pentru degradarea lizozomală. Spre deosebire de CD28, care activează celulele T, CTLA-4 este, în esență, un „opritor” care ar inhiba producția virală dacă ar fi activat. Lentivirusurile, cum ar fi HIV-1, au dobândit proteine, cum ar fi Nef, care îndeplinesc o gamă largă de funcții, inclusiv identificarea CTLA-4 înainte ca aceasta să ajungă în PM și marcarea ei pentru degradare. Se știe, de asemenea, că Nef fosforilează și inactivează Bad, un membru proapoptotic al familiei Bcl-2, protejând astfel celulele infectate de apoptoză.

Se crede că remodelarea citoscheletului reduce semnalizarea TCR în timpul infecției timpurii și este, de asemenea, modulată într-o anumită măsură de Nef. Remodelarea actinei este în general modulată de factorul de separare a actinei cofilin. Nef este capabil să se asocieze cu kinaza celulară PAK2 care fosforilează și inactivează cofilina și interferează cu semnalizarea timpurie a TCR.

.