Wyrażenie Nef we wczesnym etapie cyklu życiowego wirusa zapewnia aktywację komórek T i ustanowienie trwałego stanu infekcji, dwa podstawowe atrybuty infekcji HIV. Wirusowa ekspresja Nef wywołuje liczne zmiany w zakażonej komórce, w tym modulację ekspresji białek na powierzchni komórki, przebudowę cytoszkieletu i transdukcję sygnału. Ponieważ stan aktywacji zainfekowanej komórki odgrywa ważną rolę w sukcesie infekcji HIV-1, ważne jest, aby spoczynkowe limfocyty T były przygotowane do odpowiedzi na bodźce z receptora T-komórkowego (TCR). HIV-1 Nef obniża próg aktywacji limfocytów CD4+, ale nie jest wystarczający do wywołania aktywacji w przypadku braku bodźców egzogennych.

Poprzez regulację ekspresji powierzchni komórkowej CD4 i Lck, Nef tworzy wąską odpowiedź TCR, która prawdopodobnie optymalizuje produkcję wirusa HIV-1 i generuje podatną populację komórek do dalszej infekcji. Nef retargetuje kinazę Lck z dala od błony plazmatycznej do wczesnych i wtórnych endosomów (RE), jak również do sieci Trans-Golgi (TGN). Subpopulacje Lck związane z RE/TGN w komórkach wykazujących ekspresję Nef znajdują się w konformacji aktywnej katalitycznie i tym samym są kompetentne do sygnalizacji. Podczas gdy sygnalizacja TCR odbywa się na błonie plazmatycznej (PM), aktywacja GTPazy Ras ma miejsce w przedziałach wewnątrzkomórkowych, w tym w aparacie Golgiego. Wywołane przez Nef wzbogacenie aktywnej Lck w tych przedziałach skutkuje wzrostem zlokalizowanej aktywności RAS oraz zwiększoną aktywacją kinazy Erk i produkcją Interleukiny-2 (IL-2). Ponieważ wiadomo, że IL-2 aktywuje wzrost, proliferację i różnicowanie limfocytów T, aby stały się efektorowymi limfocytami T, jest to efekt samoobsługowy, który tworzy nową populację komórek, które HIV-1 jest w stanie zainfekować. Samoczynna aktywacja zainfekowanej komórki przez IL-2 również stymuluje komórkę do stania się komórką efektorową i zainicjowania mechanizmu, na którym HIV-1 opiera się dla własnej proliferacji.

Aby dalej omijać odpowiedź immunologiczną gospodarza, Nef obniża regulację powierzchni komórkowej i całkowitą ekspresję negatywnego modulatora immunologicznego CTLA-4 poprzez skierowanie białka do degradacji lizosomalnej. W przeciwieństwie do CD28, który aktywuje limfocyty T, CTLA-4 jest zasadniczo „wyłącznikiem”, który hamowałby produkcję wirusów, gdyby został aktywowany. Lentiwirusy takie jak HIV-1 posiadają białka takie jak Nef, które pełnią szeroki wachlarz funkcji, włączając w to identyfikację CTLA-4 zanim dotrze on do PM i znakowanie go w celu degradacji. Nef jest również znany z fosforylacji i inaktywacji Bad, proapoptotycznego członka rodziny Bcl-2, chroniąc w ten sposób zainfekowane komórki przed apoptozą.

Uważa się, że przebudowa cytoszkieletu zmniejsza sygnalizację TCR podczas wczesnej infekcji i jest również modulowana do pewnego stopnia przez Nef. Przemodelowanie aktyny jest generalnie modulowane przez czynnik odcinający aktyny – kofilinę. Nef jest w stanie łączyć się z kinazą komórkową PAK2, która fosforyluje i unieczynnia kofilinę i zakłóca wczesną sygnalizację TCR.

.