Imunitní systém je známý především svou rolí při ochraně před infekčními patogeny, ale možná méně zřejmou funkcí imunitních buněk je průzkum těla za účelem nalezení a likvidace transformovaných buněk (tj. rakoviny). Vzhledem k vrozené schopnosti adaptivního imunitního systému rozpoznávat cizorodé proteiny mohou adaptivní imunitní buňky rozpoznat zmutované nádory vykazující tzv. neoantigeny, což jsou bývalé vlastní proteiny se změnami v peptidové sekvenci, které již nejsou rozpoznávány jako endogenní. Pokud tedy lze uměle vyvolat imunitní reakci na patogeny prostřednictvím imunizace, proč by nebylo možné očkovat proti nádorům?

Vakcíny proti rakovině byly skutečně vyvinuty a použité strategie jsou rozmanité a napodobují přístupy používané pro vývoj vakcín proti infekčním patogenům. Od preparátů založených na extraktech z nádorových buněk přes strategie založené na dendritických buňkách naložených nádorovými antigeny (milník 17) až po podávání samotných purifikovaných mutovaných nádorových antigenů, které se vyznačují různými systémy podávání a adjuvans, se preklinický výzkum široké škály preparátů setkal na zvířecích modelech s různou mírou úspěchu.

Významným omezením vývoje vakcíny proti rakovině oproti vývoji vakcíny například proti bakterii je však skutečnost, že zatímco bakterie jsou zcela cizorodé entity, kompletně složené z nelidských proteinů, nádorové buňky si zachovávají většinu endogenních proteinů, a jsou tedy imunitním systémem většinou tolerovány. Úkolem je pak identifikovat neoantigeny – původně vlastní proteiny, které získáváním mutací vytvářejí nové molekulární epitopy rozpoznávané imunitním systémem jako cizí – pro každého pacienta.

Po několika zprávách na myších modelech rakoviny o navození imunitní odpovědi proti neoantigenům prostřednictvím vakcinace bylo v roce 2015 v malé studii fáze I popsáno posílení neoantigen-specifické imunity u tří pacientů s pokročilým melanomem, kteří byli imunizováni dendritickými buňkami naloženými směsí melanomových neoantigenů. Ačkoli studie nebyla určena k hodnocení výsledků u pacientů, ukázala způsob, jak účinně posílit imunitní systém vůči nádorově specifickým antigenům. Stojí za zmínku, že melanom je obzvláště vhodný pro neoantigenní vakcinační přístup vzhledem k jeho velkému mutačnímu zatížení, které usnadňuje identifikaci neoantigenů a činí nádor ze své podstaty náchylnějším k antigenně specifické imunitní odpovědi.

Přibližně dva roky po této přelomové práci dvě zprávy publikované v časopise Nature posunuly tuto strategii dále a popsaly vakcinaci pacientů s pokročilým maligním melanomem neoepitopy. V jedné ze studií Catherine Wu a její kolegové navrhli vakcínu sestávající z peptidů o délce 13-20 aminokyselin obsahujících předpokládané osobní nádorové neoantigeny pro podání pacientům, kteří předtím podstoupili chirurgickou resekci nádoru; u čtyř ze šesti imunizovaných pacientů nebyla 25 měsíců po vakcinaci pozorována žádná recidiva onemocnění. Ve druhé studii Ugur Sahin a jeho kolegové postupovali podle jiného složení vakcíny, neboť místo syntetizovaných peptidů použili suspenzi poly-neoepitopů na bázi RNA; i v této studii se u očkovaných pacientů vyvinuly odpovědi T-buněk proti více vakcinačním neoepitopům se snížením míry výskytu metastáz.

Tyto první studie jsou důležité, protože ukazují možný přístup k posílení protinádorové imunity, který je bezpečný a potenciálně účinný. Možná ještě důležitější je, že lze očekávat, že protinádorové vakcíny se budou dobře doplňovat s jinými způsoby imunoterapie – zejména s blokádou kontrolních bodů imunitního systému, protože oba přístupy sledují ortogonální imunitní mechanismy. Tyto dvě studie skutečně naznačují přínos kombinace jednoho z obou složení vakcíny s inhibicí kontrolních bodů imunitního systému.

Hlavní výzvou při zavádění protinádorových vakcín do hlavního proudu bude optimalizace složitého výrobního postupu, který umožňuje personalizaci. Predikce a identifikace neoepitopů jsou založeny na datech sekvenování nové generace, která vyžadují zpracování řadou bioinformatických nástrojů, například nástrojů pro predikci vazby neoepitopů na molekuly lidských leukocytárních antigenů, které určují prezentaci antigenu. Současné výrobní protokoly, které umožňují individualizovanou výrobu vakcín podle správné výrobní praxe, stále trvají několik měsíců a jsou nákladné.

Další obtíže jsou biologické povahy: mnoho typů nádorů (např. neuroblastom, rakovina slinivky břišní a rakovina prostaty) má nízkou mutační zátěž, což brání identifikaci neoantigenů. Pro optimalizaci dávek a kombinací s alternativními léčebnými modalitami s cílem maximalizovat účinnost bude třeba zohlednit heterogenitu pacientů a nádorů. V tomto ohledu může být nezbytná stratifikace pacientů a integrace prediktorů odpovědi.

V kontextu všech snah o vytvoření hotových terapií se může zdát, že navrhnout vakcínu pro každého jednotlivého pacienta je herkulovský úkol. Protože však vychází z vynikající specifičnosti, která je vlastní adaptivnímu imunitnímu systému, nabízejí vakcíny proti rakovině takovou úroveň zacílení, která je zatím mimo dosah většiny ostatních terapií rakoviny v dnešní klinice.