Az immunrendszert leginkább a fertőző kórokozók elleni védelemben betöltött szerepéről ismerjük, de az immunsejtek talán kevésbé nyilvánvaló feladata a szervezet felmérése az átalakult sejtek (pl. a rák) megtalálása és kiirtása érdekében. Mivel az adaptív immunrendszer beépített képessége az idegen fehérjék felismerésére, az adaptív immunsejtek képesek felismerni az úgynevezett neoantigéneket megjelenítő mutáns tumorokat, amelyek olyan korábbi önfehérjék, amelyek peptidszekvenciája megváltozott, és amelyeket már nem ismernek fel endogénként. Ha tehát immunizálással mesterségesen immunválaszt lehet kiváltani a kórokozókkal szemben, akkor miért ne lehetne a daganatok ellen is vakcinázni?

A rák elleni vakcinákat valóban kifejlesztették, és az alkalmazott stratégiák változatosak, és utánozzák a fertőző kórokozók elleni vakcinák kifejlesztésére használt megközelítéseket. A tumorsejtkivonatokon alapuló készítményektől kezdve a tumorantigénekkel töltött dendritikus sejteken alapuló stratégiákon át (17. mérföldkő) a tisztított, mutált tumorantigének beadásáig, többféle beviteli rendszerrel és adjuvánsokkal, a preklinikai kutatások a készítmények széles skálájával kapcsolatban különböző sikereket értek el állatmodellekben.

A rák elleni vakcina kifejlesztésének jelentős korlátja például egy baktérium elleni vakcina kifejlesztésével szemben az, hogy míg a baktériumok teljesen idegen entitások, teljesen nem emberi fehérjékből állnak, addig a tumorsejtek megtartják az endogén fehérjék nagy részét, és így az immunrendszer többnyire tolerálja őket. A kihívást ekkor az jelenti, hogy minden egyes beteg esetében neoantigéneket – eredetileg saját fehérjéket, amelyek mutációk átvétele révén új, az immunrendszer által idegenként felismert molekuláris epitópokat hoznak létre – kell azonosítani.

Miután egérrákmodellekben több beszámoló is született a neoantigén-ellenes immunválaszok vakcinázással történő fokozásáról, 2015-ben egy kis I. fázisú vizsgálatban leírták a neoantigénspecifikus immunitás fokozását három előrehaladott melanomás betegnél, akiket melanoma neoantigének keverékével megrakott dendritikus sejtekkel immunizáltak. Bár a vizsgálatot nem a betegek kimenetelének értékelésére tervezték, megmutatta, hogyan lehet hatékonyan fokozni az immunrendszert a tumorspecifikus antigénekkel szemben. Érdemes megjegyezni, hogy a melanoma különösen alkalmas a neoantigén-vakcina megközelítésre, mivel nagy mutációs teherrel rendelkezik, ami megkönnyíti a neoantigének azonosítását, és a daganatot eredendően fogékonyabbá teszi az antigénspecifikus immunválaszra.

Majdnem két évvel e mérföldkőnek számító közlemény után a Nature-ben megjelent két jelentés továbbfejlesztette a stratégiát, leírva az előrehaladott malignus melanomás betegek neoepitópokkal történő vakcinázását. Az egyik tanulmányban Catherine Wu és munkatársai 13-20 aminosav hosszúságú, előre jelzett személyes tumorneoantigéneket tartalmazó peptidekből álló vakcinát dolgoztak ki olyan betegek beadására, akiknek korábban sebészi tumorrezekciójuk volt; a hat immunizált beteg közül négynél az oltást követő 25 hónapban nem észlelték a betegség kiújulását. A másik vizsgálatban Ugur Sahin és munkatársai más vakcinaformulát követtek, amennyiben szintetizált peptidek helyett RNS-alapú poli-neoepitóp szuszpenziót használtak; ebben a vizsgálatban is a beoltott betegeknél több vakcina-neoepitóp ellen alakult ki T-sejtválasz, és csökkent az áttétes események aránya.

Az első vizsgálatok azért fontosak, mert a daganatellenes immunitás fokozásának egy lehetséges, biztonságos és potenciálisan hatékony megközelítését mutatják be. Talán még ennél is fontosabb, hogy várhatóan a rák elleni vakcinák jól kiegészítik a többi immunterápiás modalitást – különösen az immunellenőrzési pontblokádot, mivel a két megközelítés ortogonális immunmechanizmusokat követ. A két tanulmány valóban arra utal, hogy bármelyik vakcinaformuláció és az immunellenőrzési pontok gátlásának kombinációja előnyös.”

A rák elleni vakcinák elterjedésének fő kihívása a személyre szabást lehetővé tevő komplex gyártási csővezeték optimalizálása lesz. A neo-epitópok előrejelzése és azonosítása olyan újgenerációs szekvenálási adatokon alapul, amelyeket számos bioinformatikai eszközzel kell feldolgozni, például az antigénprezentációt meghatározó humán leukocita antigénmolekulákhoz kötődő neo-epitópok előrejelzéséhez. A jelenlegi gyártási protokollok, amelyek lehetővé teszik a jó gyártási gyakorlat szerinti individualizált vakcinagyártást, még mindig több hónapot vesznek igénybe, és költségesek.

A többi nehézség biológiai természetű: számos tumortípus (például neuroblastoma, hasnyálmirigyrák és prosztatarák) alacsony mutációs teherrel rendelkezik, ami akadályozza a neoantigének azonosítását. A dózisok és az alternatív terápiás módozatokkal való kombinációk optimalizálásához a hatékonyság maximalizálása érdekében figyelembe kell venni a betegek és a tumor heterogenitását. E tekintetben szükség lehet a betegek rétegzésére és a válaszreakciót előrejelző tényezők integrálására.

A készen kapható terápiák létrehozására irányuló erőfeszítésekkel összefüggésben az egyes betegekre szabott vakcina megtervezése herkulesi kihívásnak tűnhet. De mivel az adaptív immunrendszerben rejlő kiváló specifitáson alapul, a rák elleni vakcinák olyan szintű célzást kínálnak, amely a legtöbb más, ma klinikán alkalmazott rákterápia számára még mindig elérhetetlen.