Układ odpornościowy jest rozpoznawany głównie dzięki swojej roli w ochronie przed patogenami zakaźnymi, ale być może mniej oczywistą funkcją komórek odpornościowych jest badanie organizmu w celu znalezienia i wyeliminowania przekształconych komórek (tj. nowotworów). Ze względu na wbudowaną zdolność adaptacyjnego układu odpornościowego do rozpoznawania obcych białek, adaptacyjne komórki odpornościowe mogą rozpoznawać zmutowane guzy wykazujące tzw. neoantygeny, czyli dawne białka własne ze zmianami w ich sekwencji peptydowej, które nie są już rozpoznawane jako endogenne. Skoro więc można sztucznie wywołać reakcje immunologiczne na patogeny poprzez immunizację, dlaczego nie zaszczepić się przeciwko nowotworom?

Szczepionki przeciwnowotworowe rzeczywiście zostały opracowane, a zastosowane strategie są zróżnicowane i naśladują podejścia stosowane przy opracowywaniu szczepionek przeciwko patogenom zakaźnym. Od preparatów opartych na ekstraktach z komórek nowotworowych, do strategii opartych na komórkach dendrytycznych obciążonych antygenami nowotworowymi (kamień milowy 17), do podawania samych oczyszczonych zmutowanych antygenów nowotworowych, z zastosowaniem wielu systemów dostarczania i adiuwantów, badania przedkliniczne szerokiej gamy preparatów spotkały się z różnym poziomem sukcesu w modelach zwierzęcych.

Ale istotnym ograniczeniem rozwoju szczepionki przeciwnowotworowej w porównaniu z rozwojem szczepionki przeciw bakterii, na przykład, jest to, że podczas gdy bakterie są całkowicie obcymi jednostkami, całkowicie zbudowanymi z białek innych niż ludzkie, komórki nowotworowe zachowują większość endogennych białek i dlatego są w większości tolerowane przez układ odpornościowy. Wyzwaniem jest więc zidentyfikowanie neoantygenów – pierwotnie autoprotein, które poprzez nabycie mutacji generują nowe epitopy molekularne rozpoznawane przez układ odpornościowy jako obce – dla każdego pacjenta.

Podążając za kilkoma doniesieniami w mysich modelach nowotworowych o montowaniu antyneoantygenowych odpowiedzi immunologicznych poprzez szczepienia, w niewielkim badaniu I fazy z 2015 roku opisano wzmocnienie odporności swoistej dla neoantygenów u trzech pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy byli immunizowani komórkami dendrytycznymi obciążonymi mieszaniną neoantygenów czerniaka. Choć badanie nie miało na celu oceny wyników u pacjentów, to pokazało sposób na efektywne pobudzenie układu odpornościowego w kierunku antygenów specyficznych dla nowotworu. Warto zauważyć, że czerniak jest szczególnie podatny na szczepionkę neoantygenową ze względu na duże obciążenie mutacjami, które ułatwiają identyfikację neoantygenów i sprawiają, że guz jest z natury bardziej podatny na odpowiedź immunologiczną specyficzną dla antygenu.

Około 2 lata po tej przełomowej pracy, dwa raporty opublikowane w Nature posunęły tę strategię dalej, opisując szczepienie pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym neoepitopami. W jednym z badań Catherine Wu i współpracownicy opracowali szczepionkę składającą się z peptydów o długości 13-20 aminokwasów zawierających przewidywane osobiste neoantygeny nowotworowe, przeznaczoną do podawania pacjentom, którzy wcześniej przeszli chirurgiczną resekcję guza; u czterech z sześciu uodpornionych pacjentów nie zaobserwowano nawrotu choroby w 25 miesięcy po szczepieniu. W innym badaniu Ugur Sahin i współpracownicy zastosowali inny skład szczepionki, w tym sensie, że użyli zawiesiny poli-neoepitopów opartej na RNA zamiast syntetyzowanych peptydów; również w tym badaniu zaszczepieni pacjenci rozwinęli odpowiedzi komórek T przeciwko wielu neoepitopom szczepionki ze zmniejszeniem wskaźnika zdarzeń przerzutowych.

Te pierwsze badania są ważne, ponieważ pokazują możliwe podejście do zwiększania odporności przeciwnowotworowej, które jest bezpieczne i potencjalnie skuteczne. Co być może ważniejsze, można oczekiwać, że szczepionki przeciwnowotworowe dobrze uzupełniają inne metody immunoterapii – zwłaszcza blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego, ponieważ te dwa podejścia wykorzystują ortogonalne mechanizmy immunologiczne. Rzeczywiście, oba badania sugerują korzyści z połączenia jednej z form szczepionki z inhibicją punktów kontrolnych układu odpornościowego.

Głównym wyzwaniem przy wprowadzaniu szczepionek przeciwnowotworowych do głównego nurtu będzie optymalizacja złożonego procesu produkcyjnego, który umożliwia personalizację. Przewidywanie i identyfikacja neoepitopów opiera się na danych sekwencjonowania następnej generacji, które wymagają przetwarzania przez szereg narzędzi bioinformatycznych, takich jak te do przewidywania wiązania neoepitopów z cząsteczkami antygenów ludzkich leukocytów, które decydują o prezentacji antygenów. Obecne protokoły produkcyjne, które umożliwiają zindywidualizowaną produkcję szczepionek zgodnie z dobrymi praktykami produkcyjnymi, nadal zajmują kilka miesięcy i są kosztowne.

Inne trudności są natury biologicznej: wiele typów nowotworów (takich jak neuroblastoma, rak trzustki i rak prostaty) ma niskie obciążenie mutacyjne, co utrudnia identyfikację neoantygenów. Aby zoptymalizować dawki i kombinacje z alternatywnymi metodami leczenia w celu maksymalizacji skuteczności, należy wziąć pod uwagę heterogeniczność pacjentów i guzów. W związku z tym konieczna może być stratyfikacja pacjentów i integracja predyktorów odpowiedzi.

W kontekście wszystkich wysiłków zmierzających do stworzenia gotowych terapii, wyzwanie zaprojektowania szczepionki dla każdego pacjenta może wydawać się herkulesowe. Ale ponieważ szczepionki przeciwnowotworowe opierają się na wyjątkowej specyficzności właściwej adaptacyjnemu układowi odpornościowemu, oferują one poziom ukierunkowania, który jest nadal poza zasięgiem większości innych terapii przeciwnowotworowych stosowanych obecnie w klinice.

.