V roce 1755 přírodovědec Stěpan Krašeninnikov poprvé pozoroval účinky houby Amanita muscaria na ruské vojáky na Sibiři, kteří ji požili. Muži tvrdili, že se jich zmocnila neviditelná síla, a podřídili se podivným a často násilným příkazům houby. Jeden sluha uškrtil svého pána. Jeden voják se ocitl na kolenou a vyznal se ze svých hříchů před Bohem. Krasheninnikovův tlumočník se napil houbového nápoje a „upadl do takového šílenství, že si na příkaz … houby mukhomor rozřízl břicho“. Jeden voják, který tento mukhomor snědl, zjistil, že určitá dávka snižuje jeho únavu při pochodu, ale po snědení většího množství houby se „chytil za varlata a zemřel“.

 Comparing the behavior of Krasheninnikov's soldiers with a few recent case reports on the well-known GABA modulator Ambien (zolpidem tartrate) will reveal striking similarities. A 2010 article entitled "Command Hallucinations with Self-Stabbing Associated with Zolpidem Overdose" may be an apposite place to begin.

Krašeninnikovova zpráva zřejmě popisuje reakci, kterou mohou mít uživatelé drog naivní na GABAergní delirianty, které působí na neurotransmiter, jenž snižuje přenos vzruchů asi v polovině mozkových neuronů. Následná staletí horlivého informování o jím popsaných obskurních zvycích vyvrcholila vyhlazovací kampaní zahájenou za Stalina a pokračující KGB, která údajně do roku 1980 zcela vymýtila tradiční užívání A. muscaria. Zatímco agenti systematicky ničili zdánlivě antikomunistické sibiřské houbařské tradice sérií atentátů, při nichž byli šamani údajně shazováni z vrtulníků, vrháni do zamrzlých jezer nebo prostě zastřeleni a jejich bubny byly uchovávány jako trofeje, biochemici na mezinárodní úrovni rozpoznali obrovskou hodnotu muscimolu, psychoaktivního alkaloidu produkovaného A. muscaria, který místo toho, aby měnil aktivitu endogenní GABA, ji ve skutečnosti v mozku nahrazuje.

Tým dánských vědců pod vedením medicinálního chemika a odborníka na GABA Povla Krogsgaarda-Larsena začal syntetizovat a publikovat desítky derivátů muscimolu. Jedna molekula vytvořená v roce 1977 vynikala: derivát, který se stejně jako samotný muscimol choval jako přímý agonista receptoru GABAA a mohl být přijímán perorálně. Navíc byl méně toxický než muscimol. Tato sloučenina se později stala známou jako gaboxadol.

Ještě relativně nedávno byly vlastní experimenty důležitou součástí objevování léčiv, a tak když Krogsgaard-Larsen rozpoznal jedinečnost gaboxadolu, požíval tuto látku ve zvyšujících se dávkách, aby charakterizoval její kvalitativní účinky. „Průběžně jsme si nechávali odebírat vzorky krve,“ řekl mi. „Normálně se krve bojím a nemám rád bolest z jehel, ale tentokrát jsem se nebál a bolest nebyla vůbec žádná. Při dávce 10 mg jsem měl při chůzi celkový pocit, jako kdybych si dal dvě nebo tři piva – byl to velmi příjemný pocit“. Krogsgaard-Larsen požádal o patent na gaboxadol a převedl jej na farmaceutickou společnost Lundbeck. Pak přišla vlna testování na lidech.

Vzhledem k tomu, že gaboxadol byl výsledkem zkoumání účinné látky houby, která byla přinejmenším od sedmnáctého století uznávána pro vyvolávání halucinogenního deliria – deliria natolik hlubokého, že mnozí Sibiřané používali specializované dřevěné misky, aby ukradli a zachránili moč těch, kteří se právě napili – měly být jeho neobvyklé „vedlejší účinky“ předvídatelné. Přesto gaboxadol od samého počátku trpěl jakousi krizí identity. Jak už to při testování nových léků bývá, první pokusná populace byla duševně nemocná. Osmnácti pacientům s tardivní dyskinezí, pohybovou poruchou, která postihuje dlouhodobé uživatele antipsychotik, byly podávány denní dávky od 10 mg do silně deliriogenních 120 mg. U nich nedošlo ke změně opakovaných pohybů, ale objevily se vedlejší účinky: sedace, zmatenost a závratě. Jeden muž trpící schizofrenií „zůstal po dobu tří hodin ve stavu zmatenosti, po kterém následovala amnézie na danou epizodu“. Autoři dospěli k závěru, že dávky mohly být příliš nízké na to, aby vyvolaly požadovaný antihyperkinetický účinek, což naznačuje, že gaboxadol by mohl lépe fungovat jako lék proti úzkosti.

Poté přišlo čtrnáct pacientů s pokročilým stadiem rakoviny v rámci studie testující gaboxadol jako nenarkotické, nenávykové analgetikum. Ukázalo se, že intramuskulární injekce gaboxadolu jsou účinné proti zhoubným nádorovým bolestem, aniž by způsobovaly problémy s dýcháním, které jsou příčinou většiny úmrtí souvisejících s opiáty. Pacienti uváděli euforii, pocit, jako by vypili „o pár piv více“, a „‚uzavřený‘ pocit v hlavě“. U dvou z nich byl hypnotický účinek gaboxadolu tak silný, že zcela ztratili vědomí.

Po vzoru neúspěšné studie tardivní dyskineze testovali lékaři na Johns Hopkins gaboxadol u osmi pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou. Lék sice do jisté míry zmírnil jejich příznaky (i když ne výrazně více než placebo), ale pacienti opět hovořili o vedlejších účincích. Pět z osmi hlásilo pocity nereálnosti; jedna popisovala „snové iluze podobné těm, které dříve zažívala při vysoké horečce“. Dále se objevily pocity závratě, depersonalizace a samozřejmě ospalost. Není jasné, zda gaboxadol skutečně postrádal účinnost, nebo jen mátl úzkostné pacienty zvyklé na jemný, nehalucinační útlum valium; jisté je, že lék si teprve musel najít svou mezeru.

Většina běžně se vyskytujících GABAergních léků – Valium, Ambien, Xanax, alkohol – působí na GABAA receptor, čímž zvyšují účinnost GABA, která již přirozeně cirkuluje v lidském mozku; muscimol i gaboxadol však působí nezávisle na endogenních koncentracích GABA a nahrazují nativní GABA v neuronu. Z tohoto důvodu Krogsgaard-Larsen navrhl, že gaboxadol by mohl být vhodnou léčbou Huntingtonovy choroby, u níž snížená produkce GABA a snížený počet vazebných míst omezují účinnost tradičních léků. Gaboxadol však ani v nevhodně vysokých 120mg dávkách nedokázal omezit mimovolní pohyby, které jsou pro toto onemocnění charakteristické. Jeden pacient hlásil halucinace ve chvílích před usnutím a všech pět účastníků mělo somnolenci a disociaci. Proběhly další studie využívající gaboxadol jako intervenci u epilepsie, mánie a spasticity, všechny se vyznačovaly stejnými smíšenými až negativními výsledky na cílovou poruchu a nevyhnutelnou touhu po spánku.

Krogsgaard-Larsen publikoval v časopise Neuropharmacology přehled, v němž obhajoval potenciál gaboxadolu tváří v tvář opakovaným klinickým neúspěchům z počátku 80. let, vyzýval k dalším zkouškám na lidech a odmítal hlášené nežádoucí účinky jako něco víc než mladickou nerozvážnost nového léku – rozhodně nic, co by nespravil enterický povlak. Nikde nenaznačil, že by vedlejší účinky mohly být právě těmi vlastnostmi, které definovaly potenciál gaboxadolu jako léčiva. A tak byl lék odložen. Kromě jediné neúspěšné studie, při níž byla použita nebývale vysoká 160mg dávka u pacientů s Alzheimerovou chorobou, strávil gaboxadol další desetiletí tancem po GABAA receptorech hlodavců a příležitostných opic, ale opomíjel velký mozek člověka, který trpí poruchami spánku.

Poté, v roce 1996, Marike Lancelová, somnoložka z Institutu Maxe Plancka pro psychiatrii v Mnichově, zjistila souvislost, která unikala jejím předchůdcům. Při pokusu na potkanech zjistila, že gaboxadol nejen účinně navozuje spánek, ale také zachovává jeho přirozenou architekturu. Tradiční benzodiazepinová hypnotika (např. výše zmíněné Valium a Xanax) potlačují cyklus REM, ale gaboxadol ponechává REM nenarušený a zároveň prodlužuje trvání pomalých vln spánku, snové fáze spánku mimo REM, která je považována za důležitou pro konsolidaci paměti a pocit odpočinku. Lék byl znovu zařazen do klinických studií a v testech na lidech vykazoval výjimečnou účinnost srovnatelnou s průmyslovým standardem, přípravkem Ambien, aniž by způsoboval opětovnou nespavost, která obvykle následuje po vysazení přípravku Ambien. U hlodavců mohl být gaboxadol podáván opakovaně bez vzniku tolerance a neinteragoval synergicky s alkoholem, jak to dělají prakticky všechna ostatní hypnotika. Vzhledem k tomu, že průměrná doba trvání pomalých vln spánku se s věkem zkracuje, byl lék shledán obzvláště účinným u starších osob. Společnost Merck nabídla společnosti Lundbeck 270 milionů dolarů za práva na prodej gaboxadolu ve Spojených státech a předpověděla, že lék přinese do roku 2009 zisk 350 milionů dolarů. Právě během tohoto šílenství klinického a velkofarmaceutického zájmu, kdy články zaplavovaly stránky vědeckých časopisů, jako je SLEEP, jsem se dozvěděl o gaboxadolu a rozhodl se, že ho musím vyzkoušet.

V roce 2007 gaboxadol vstoupil do třetí fáze klinických zkoušek a společnost Lundbeck založila pobočku v Pensylvánii, aby dohlížela na prodej léku v USA, o kterém doufala, že si uzurpuje část z 1,5 miliardy dolarů, kterými se v předchozím roce chlubil Ambien společnosti Sanofi. Pak se to stalo znovu: Společnost Lundbeck oznámila, že vývoj léku bude ukončen, s odvoláním na výsledky studie (jejíž podrobnosti nebyly nikdy zveřejněny) na skupině uživatelů léku, u nichž se při vysokých dávkách objevily halucinace a další psychiatrické vedlejší účinky. Zástupci společnosti Merck se mezitím odvolávali na nedostatečnou účinnost. Nutno podotknout, že pro farmaceutický průmysl to byla doba velkého neklidu ve spánku. Od roku 2006 byla média zaplavena bizarními zprávami o deliriu vyvolaném přípravkem Ambien: Patrick Kennedy se probudil ve svém somnambulně nabouraném kabrioletu značky Mustang; lidé objevili ve svých postelích prázdné nádoby od jídla, které byly důkazem nekontrolovatelných záchvatů nočního přejídání; jedna Australanka se probudila se štětcem v ruce a zjistila, že si přemalovala vchodové dveře; a jeden teenager údajně ukradl matčinu kreditní kartu, aby si mohl koupit čtyři alpaky, které si nemohl dovolit ani se o ně starat. Milenka Tigera Woodse Rachel Uchitelová uvedla, že lék využíval pro jeho dezinhibiční, afrodiziakální vlastnosti, a hrdě prohlásila: „Máme šílený sex s Ambienem.“

Možná věštci ze společnosti Merck předpověděli podobný osud gaboxadolu. Kardiotoxicita léku na artritidu Vioxx vedla v roce 2004 k největšímu stažení léčiv od dob fen-fenu a nakonec stála společnost miliardy na vyrovnání; Merck byl najednou pochopitelně méně ochotný konkurovat generickému Ambienu v závodě o hypnotizaci Ameriky. Volba společnosti možná připravila miliony lidí trpících nespavostí o přístup k bezpečné a nenávykové léčbě, ale je lepší nezabývat se kontrafaktuální situací. Možná byly prognózy společnosti Merck správné; možná nás zachránily před novou generací blouznících habituantů na gaboxadol s dřevěnými miskami na moč v ruce, kteří obřadně recyklují vody života, zatímco zisky společnosti se vylévají do kanálu (stejně jako muscimol se gaboxadol vylučuje téměř beze změny močí). Možná by se nespavci zahalení do zvířecích kůží hrnuli do lékáren v naději, že vymění soby za recepty, a zároveň tloukli na bubny, aby urychlili schválení generického přípravku gaboxadolu Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv. Ne, to by Merck nechtěl.

Tím vším chci říct, že moje naděje na vyzkoušení gaboxadolu se rozpadla jako Amanita muscaria na slunci. Syntéza gaboxadolu není ani tak obtížná, jako spíše zdlouhavá: původní postup Povla Krogsgaarda-Larsena začíná komerčně nedostupným prekurzorem a vyžaduje nejméně šest syntetických kroků, než se dospěje k produktu s propastně nízkými výtěžky – tedy k léku, který se musí vyrábět průmyslově a s velkou optimalizací, aby byl ekonomicky proveditelný. Naproti tomu přípravek Ambien lze připravit v jediném kroku, v jednom hrnci, s výtěžkem 72 %. Kombinace praktické nedosažitelnosti a zázračných klinických výsledků povýšila gaboxadol mezi farmaceutickými fajnšmekry a znalci hypnotik na téměř mýtický status. Gaboxadol se zdál být příkladem farmaceutického průmyslu, který raději prodává minimálně účinné léky zbavené vedlejších účinků než léky, které sice mají terapeutický účinek, ale vystavují výrobce riziku soudních sporů.

A pak, přes všechno mé hledání, si gaboxadol nakonec našel mě: při hledání zásob v katalogu malé kodaňské laboratoře jsem našel gaboxadol za překvapivě nízkou cenu dvaceti dolarů za gram, což bylo výrazné zlepšení oproti tisícovce dolarů, kterou si účtoval nadnárodní dodavatel chemikálií Sigma-Aldrich. Do týdne jsem měl sáček obsahující dva gramy zářivě bílého prášku, doplněný spektry nukleární magnetické rezonance 1H a 13C, které ukazovaly jeho molekulární strukturu.

Přečetl jsem si a znovu přečetl výsledky téměř všech publikovaných klinických studií, a tak jsem neztrácel čas odvážením 20mg dávky a jejím vhozením do úst. Během patnácti minut jsem začal pociťovat účinky. Nedostavila se žádná euforie, žádné psychedelické představy ani příkazové halucinace (snad kromě „Lehni si a spi“). Tu noc jsem usnul tři hodiny před obvyklou čtvrtou hodinou ranní a užil si hluboce klidnou, nepřerušovanou noc spánku, která by nemohla být lepší, kdyby mě sám Hypnos přišel uložit do své sametové postele v jeskyni obklopené šumícími řekami kvasících uspávacích bylin. Nebyl to černý, otřesený spánek, jaký poskytují některá hypnotika; spíš jsem se cítil jako spánek bez námahy, který zažívám po celodenní silné fyzické námaze. Připadal mi jako zdravý spánek – opravdový spánek.

Další noc jsem zvýšil dávku na 35 mg sublingválně a právě tehdy se projevil vztah gaboxadolu k muscimolu. V potemnělé ložnici jsem slyšel nadpozemskou hudbu vycházející z motoru skříňového ventilátoru, bzučení bílého šumu se zpomalovalo a nabývalo charakteru elektrické violy, různé stíny v místnosti oživovaly podivné pohyby, jako by je vrhala blikající svíčka – nic z toho se však neukázalo jako rušivé. Opět jsem upadl do všepohlcující dřímoty. Následující dny jsem ji používal znovu a znovu a znovu a znovu. A když jsem ho přestal užívat, s údivem jsem zjistil, že skutečně nedošlo k žádné nespavosti související s vysazením nebo přerušením užívání. Pověsti byly zřejmě pravdivé: gaboxadol byl dokonalé hypnotikum. Rozhodl jsem se poslat vzorek látky kamarádovi toxikologovi na analýzu plynovou chromatografií s hmotnostní spektroskopií (GC-MS). Když se výsledky vrátily, neodpovídaly gaboxadolu, spíše ukazovaly na chemickou látku kyselinu ibotenovou, látku způsobující mozkovou lezi.

V životě jsou věci, které mohou posloužit ke zvýšení sebevědomí, například nový románek nebo nepředstíraný kompliment od cizího člověka, a jsou věci, které vám sebevědomí nezvýší, například zjištění, že jste se poslední dva týdny opakovaně trávili vysoce účinnou látkou způsobující mozkovou lezi. Ráno, když jsem si přečetl výsledky analýzy GC-MS, jsem nevstal z postele a dlouho jsem zůstal bez hnutí a přemýšlel o tom, že už nikdy nebudu schopen myslet.

 Additionally, ibotenic acid has enjoyed some uses outside the arena of brain lesioning, most notably as an experimental seasoning. The scientist Tsunematsu Takemoto found ibotenic acid possesses the ability to enhance food flavor at a threshold one tenth that of MSG, characterizing the agent as having "mild, subtle, delicate taste and a good body, and the taste is a lingering one." Ibotenic acid's extreme umami intensity produced both vegetable and miso soups that were for 90 percent of tasters preferable to ibotenic acid–free control soups.

Byla tu možnost, že předpokládat, že jsem utrpěl nevratné poškození mozku, bylo hypochondrické. Kyselina ibotenová je stejně jako muscimol alkaloid přítomný v houbě A. muscaria, přesto žádná z četných otrav A. muscaria v toxikologické literatuře nenaznačovala trvalou kognitivní dysfunkci a většina studií o poškození mozku způsobeném kyselinou ibotenovou zahrnovala přímou intracerebrální injekci. Lidé experimentálně konzumovali dávky čisté kyseliny ibotenové až 100 mg, aniž by zaznamenali neurologické následky, ale nic z toho nezměnilo skutečnost, že existovalo více než čtyřicet vědeckých publikací se slovy „kyselina ibotenová“ a „léze“ v názvu.

Možná jednou z nejděsivějších věcí na lidské mysli je to, jak špatně hodnotí své vlastní fungování, a konkrétněji, jak špatně odhaluje své vlastní deficity. Věci se rychle zkomplikují, když se pokusíte změřit výkonnost nějakého nástroje pomocí měřeného nástroje. V roce 1969 provedl holandský psychiatr Herman Van Praag sérii pokusů na depresivních pacientech s novým lékem, 4-chloramfetaminem, u kterého zjistil, že má výrazný terapeutický účinek a je výborně snášen; ani jeden pacient si nestěžoval na vedlejší účinky. Ačkoli Praag tuto práci v polovině 70. let přerušil, 4-chloramfetamin se dodnes hojně používá, nikoli však jako antidepresivum, ale jako neurotoxin k selektivnímu ničení neuronů produkujících serotonin u pokusných zvířat. Jde o to, že lidé nemusí nutně pociťovat změny ve vlastním mozku. S mnoha poruchami mozku přichází úměrná neschopnost si jich všimnout. Například pozdější stádia Alzheimerovy choroby se u mnoha lidí vyznačují tím, že nemoc zcela popírají.

Ale já jsem deficity cítil: snížení pracovní paměti, zhoršení soustředění, snížení plynulosti řeči. Jízdu metrem jsem strávil hluboce zaujat myšlenkami o metakognici a myšlenkami o přemýšlení o metakognici, Dunning-Krugerově efektu, anosognozii a vzdálené naději na pokrok v oblasti nervových štěpů. Slovo „léze“ mi začalo být krajně nepříjemné a vyhýbal jsem se mu, kdykoli to bylo možné, ale ať se mi to líbilo nebo ne, na léze jsem myslel. Nešlo jen o to, že jsem se trápil obavami; obavy mi nedaly spát ani v noci a pomalu jsem si zvykl sledovat východ slunce a přitom vnitřně debatovat o tom, jak silné by mohly být lézní schopnosti sublingválně podávané kyseliny ibotenové ve srovnání s těmi, které jsem pozoroval při intracerebrální injekci.

 Why the original GC–MS analysis produced a spectrum so strongly aligned with the theoretical mass and fragments of ibotenic acid is still unclear. The low thermostability of ibotenic acid and gaboxadol necessitates derivatization of either compound before it can be subjected to the high temperatures of GC–MS, meaning that, paradoxically, even ibotenic acid would not produce the expected spectrum for ibotenic acid.

To, že by tím vzorkem byla kyselina ibotenová, mi však připadalo velmi zvláštní: většina vědeckých dodavatelů prodává kyselinu ibotenovou za mnohem vyšší cenu než gaboxadol; a je to stará známá věc, že léze mozků vašich zákazníků pomocí glutamatergických excitotoxinů je špatná pro obchod. Začal jsem se zajímat, zda se gaboxadol může chovat stejně jako strukturně podobná kyselina ibotenová, když je vystaven vysokým teplotám v peci GC-MS. Přinesl jsem vzorek zpět do laboratoře svého přítele a zopakovali jsme analýzu nukleární magnetickou rezonancí, abychom ji porovnali jak se spektry dodavatele, tak s referencí v patentové literatuře. Gaboxadol obsahuje dva důležité atomy uhlíku, které odlišují jeho strukturu od struktury kyseliny ibotenové, a každý z nich je vázán na dva atomy vodíku, které vytvářejí jedinečný signál, který není přítomen v kyselině ibotenové. Když jsem viděl signál těchto vodíků, byl jsem štěstím bez sebe, zažíval jsem spontánní neuroregeneraci, která by mi umožnila dělat takové věci, jako psát články o srdcervoucích psychogenních poškozeních mozku.

Od roku 2007, kdy společnost Merck přestala gaboxadol používat, byl neúspěšně zkoušen jako doplněk antidepresivní léčby založené na SSRI, ale všechny následné analýzy dále podporovaly jeho účinnost jako hypnotika, zejména u starších lidí. Nejnověji gaboxadol umožnil 101 testovaným osobám usnout a zůstat spát, zatímco byly vystaveny zaznamenanému proudu nepřetržitého hluku ze silničního provozu. Malé množství zbývajícího gaboxadolu si uchovávám v lahvičce jako analytickou referenci a připomínku úžasné síly nocebo efektu a nyní si vystačím s teplým heřmánkovým čajem, melatoninem s časovým uvolňováním a občasnou dřevěnou miskou muscimolové moči.