Em 1755 o naturalista Stepan Krasheninnikov observou os efeitos do cogumelo Amanita nos soldados russos da Sibéria ingerindo-o pela primeira vez. Alegando ter sido tomado por um poder invisível, os homens submeteram-se aos estranhos e muitas vezes violentos comandos do cogumelo. Um servo estrangulou o seu amo. Um soldado se viu de joelhos e confessou seus pecados diante de Deus. O intérprete de Krasheninnikov bebeu um licor de cogumelos e “entrou num frenesim tal que cortou o abdômen, sob o comando . . . de mukhomor, o cogumelo”. Um soldado que comeu esse mukhomor encontrou uma certa dose que reduziu sua fadiga enquanto marchando, mas depois de comer mais do cogumelo ele “agarrou seus testículos e morreu”
Comparing the behavior of Krasheninnikov's soldiers with a few recent case reports on the well-known GABA modulator Ambien (zolpidem tartrate) will reveal striking similarities. A 2010 article entitled "Command Hallucinations with Self-Stabbing Associated with Zolpidem Overdose" may be an apposite place to begin.
Krasheninnikov parece descrever a resposta que os usuários ingênuos de drogas podem ter aos delírios GABAergicos, que agem sobre um neurotransmissor que reduz a transmissão de impulsos excitatórios em cerca de metade dos neurônios do cérebro. Séculos posteriores de relatórios ávidos sobre os costumes outré que ele tinha descrito culminaram numa campanha de extermínio iniciada sob Stalin e continuada pelo KGB que se diz ter erradicado completamente o uso tradicional de A. muscaria até 1980. Enquanto operativos destruíam sistematicamente as tradições ostensivamente anticomunistas dos cogumelos siberianos através de uma série de assassinatos em que os xamãs eram alegadamente atirados de helicópteros, mergulhados em lagos congelados, ou simplesmente abatidos, com os seus tambores guardados como troféus, os bioquímicos internacionais reconheciam o enorme valor do muscimol, um alcalóide psicoactivo produzido por A. muscaria, que, em vez de mudar a atividade do GABA endógeno, na verdade o substitui no cérebro.
Uma equipe de pesquisadores dinamarqueses liderada pelo químico medicinal e especialista em GABA Povl Krogsgaard-Larsen começou a sintetizar e publicar sobre dezenas de derivados do muscimol. Uma molécula criada em 1977 destacou-se: um derivado que, como o próprio muscimol, comportava-se como agonista direto do receptor GABAA e podia ser ingerido por via oral. Além disso, era menos tóxica do que o muscimol. Este composto passaria a ser conhecido como gaboxadol.
Até relativamente recentemente, a auto-experimentação era um componente vital na descoberta da droga, e assim, quando Krogsgaard-Larsen reconheceu a singularidade do gaboxadol ele ingeriu a droga em doses crescentes para caracterizar os seus efeitos qualitativos. “Tivemos amostras de sangue recolhidas continuamente”, disse-me ele. “Normalmente tenho medo de sangue e não gosto da dor das agulhas, mas desta vez não tive medo e não houve dor alguma. Aos 10 mg a sensação geral que eu tinha quando andava por aí era como se tivesse tomado duas ou três cervejas – era uma sensação muito confortável”. Krogsgaard-Larsen pediu uma patente para o gaboxadol e transferiu-a para a empresa farmacêutica Lundbeck. Depois veio uma onda de testes em humanos.
Dado que o gaboxadol foi o produto de investigações sobre o princípio ativo de um cogumelo que desde pelo menos o século XVII tem sido reconhecido por induzir um delírio alucinógeno – um delírio suficientemente profundo que muitos siberianos usavam tigelas de madeira especializada para roubar e salvar a urina daqueles que tinham acabado de tomar – seus incomuns “efeitos colaterais” deveriam ter sido previsíveis. No entanto, desde o início, o gaboxadol sofreu uma crise de identidade. Como muitas vezes acontece no teste de novas drogas, a população do primeiro julgamento estava mentalmente doente. Dezoito pacientes com discinesia tardive, um distúrbio do movimento que aflige os usuários de longo prazo de drogas antipsicóticas, foram administrados diariamente em doses que variavam de 10mg a um potente deliriogênico de 120mg. Não houve mudança em seus movimentos repetitivos, mas houve efeitos colaterais: sedação, confusão e tonturas. Um esquizofrênico “permaneceu em estado de confusão por três horas, seguido de amnésia para o episódio”. Os autores concluíram que as doses podem ter sido muito baixas para produzir o efeito anti-hipercinético desejado, sugerindo que o gaboxadol pode funcionar melhor como um medicamento antiansiedade.
Então vieram catorze pacientes com câncer em estágio avançado em um ensaio testando o gaboxadol como um analgésico não-narcótico e não aditivo. As injeções intramusculares de gaboxadol provaram ser eficazes contra a dor maligna do câncer sem causar os problemas respiratórios subjacentes à maioria das fatalidades relacionadas a opiáceos. Os pacientes relataram euforia, a sensação de ter bebido “um par de cervejas a mais” e uma sensação “fechada” na cabeça. Dois encontraram o efeito hipnótico do gaboxadol tão forte que perderam completamente a consciência.
Segundo o chumbo sugerido pelo estudo de tardive-discinesia sem sucesso, os clínicos de Johns Hopkins testaram o gaboxadol em oito pacientes com distúrbio de ansiedade generalizada. Embora o medicamento tenha aliviado em certa medida os sintomas (embora não significativamente mais do que o placebo), mais uma vez os pacientes falaram de efeitos colaterais. Cinco dos oito relataram sentimentos de irrealidade; um descreveu “ilusões semelhantes às que ela tinha experimentado anteriormente durante uma febre alta”. Além disso, havia sentimentos de vertigem, despersonalização e, é claro, sonolência. Se o gaboxadol realmente não tinha eficácia ou simplesmente confundia pacientes ansiosos acostumados à linguagem suave e não alucinógena do Valium não é claro; o que é claro é que a droga ainda não tinha encontrado o seu nicho.
A maioria das drogas GABAergicas comumente encontradas – Valium, Ambien, Xanax, álcool – exercem seu efeito no receptor GABAA, aumentando assim a eficácia do GABA já circulando naturalmente no cérebro humano; mas tanto o muscimol quanto o gaboxadol exercem seu efeito independente das concentrações endógenas de GABA, substituindo o GABA nativo no neurônio. Por esta razão, sugeriu Krogsgaard-Larsen, o gaboxadol pode ser um tratamento viável para a doença de Huntington, no qual a produção deprimida de GABA e a redução dos locais de ligação limitam a eficácia dos medicamentos tradicionais. Mas mesmo com doses inadvertidamente altas de 120mg, o gaboxadol não conseguiu reduzir os movimentos involuntários que caracterizam a doença. Um paciente relatou alucinações nos momentos antes de dormir, e todos os cinco participantes experimentaram sonolência e dissociação. Houve outras tentativas empregando gaboxadol como intervenção para epilepsia, mania e espasticidade, todas elas caracterizadas pelos mesmos resultados mistos ou negativos sobre o distúrbio alvo e o inevitável desejo de dormir.
Krogsgaard-Larsen publicou uma revisão na revista Neuropharmacology defendendo o potencial do gaboxadol face às repetidas falhas clínicas do início dos anos 80, apelando para mais ensaios em humanos e descartando os efeitos secundários relatados como pouco mais do que as indiscrições juvenis de um novo medicamento – certamente nada que um revestimento entérico não pudesse corrigir. Em nenhum lugar ele propôs que os efeitos colaterais pudessem ser as mesmas propriedades que definiram o potencial do gaboxadol como um medicamento. E assim o medicamento foi arquivado. Com exceção de um único ensaio sem sucesso que empregou uma dose sem precedentes de 160mg em pacientes com Alzheimer, o gaboxadol passou a década seguinte dançando através dos receptores GABAA de roedores e do ocasional macaco grivet mas negligenciando o grande e desordenado cérebro do homem.
Então, em 1996, Marike Lancel, uma sonóloga do Instituto Max Planck de Psiquiatria em Munique, fez a conexão que havia escapado aos seus antecessores. Ela observou, em uma experiência envolvendo ratos, que o gaboxadol não só induziu o sono de forma eficaz, mas também preservou a arquitetura natural do sono. Os hipnóticos benzodiazepínicos tradicionais (como o Valium e o Xanax acima mencionados) suprimem o ciclo REM, mas o gaboxadol deixa o REM sem perturbações enquanto prolonga a duração do sono de onda lenta, um estágio sonhador do sono não-REM considerado importante para a consolidação da memória e sensação de repouso. O medicamento foi reintroduzido em ensaios clínicos e realizado excepcionalmente em testes em humanos, mostrando uma eficácia comparável ao padrão da indústria, Ambien, sem causar a insónia de ressalto que tipicamente se segue à cessação do Ambien. Em roedores, o gaboxadol podia ser administrado repetidamente sem o desenvolvimento de tolerância, e não interagia sinergicamente com o álcool, como praticamente todos os outros hipnóticos fazem. Como a duração média do sono de ondas lentas diminui com a idade, a droga foi particularmente eficaz em idosos. A Merck ofereceu-se para pagar ao Lundbeck US$ 270 milhões pelos direitos de venda de gaboxadol nos Estados Unidos e previu que a droga traria lucros de US$ 350 milhões até 2009. Foi durante este frenesi de interesse clínico e da Big Pharma, com artigos inundando as páginas de revistas científicas como a SLEEP, que eu ouvi falar do gaboxadol e decidi que tinha que experimentá-lo.
Em 2007 o gaboxadol tinha entrado na fase 3 dos ensaios clínicos e Lundbeck tinha estabelecido um escritório na Pensilvânia para supervisionar as vendas americanas do medicamento que eles esperavam que usurpasse alguns dos $1,5 bilhões de dólares em vendas ostentado no ano anterior pelo Ambien da Sanofi. Então aconteceu novamente: Lundbeck anunciou que o desenvolvimento seria interrompido, citando os resultados de um estudo (cujos detalhes nunca foram publicados) sobre um painel de toxicodependentes que sofreram alucinações e outros efeitos secundários psiquiátricos em altas doses. Os representantes da Merck, por sua vez, citaram a falta de eficácia. Deve-se notar que este foi um momento de grande ansiedade do sono para a indústria farmacêutica. A partir de 2006, a mídia foi inundada com relatos bizarros de delírios induzidos pelo Ambien: Patrick Kennedy acordou no seu somnambulista Mustang descapotável; pessoas descobriram recipientes de comida vazios nas suas camas, provas de incontroláveis episódios de comida nocturna; uma australiana acordou com o pincel na mão para descobrir que tinha pintado de novo a porta da frente; e um adolescente alegadamente roubou o cartão de crédito da sua mãe para comprar quatro alpacas que ele não podia pagar nem cuidar. A amante de Tiger Woods, Rachel Uchitel, disse que ele explorou a droga por suas propriedades desinibidoras e afrodisíacas, declarando orgulhosamente: “Temos sexo Ambien maluco”
Talvez os videntes da Merck tenham previsto um destino semelhante para o gaboxadol. A cardiotoxicidade do medicamento para artrite Vioxx resultou, em 2004, no maior recall farmacêutico desde o fen-fen e acabou custando à empresa bilhões em assentamentos; a Merck estava subitamente, compreensivelmente, menos disposta a competir contra o Ambien genérico na corrida para hipnotizar a América. A escolha da empresa pode ter privado milhões de portadores de insônia do acesso a um tratamento seguro e não viciante, mas é melhor não se deter no contrafactual. Talvez os prognósticos da Merck estivessem corretos; talvez eles nos salvassem de uma nova geração de hábitos delirantes de gaboxadol, vasos de madeira na mão, reciclando cerimoniosamente as águas da vida enquanto os lucros da empresa despejavam pelo ralo (como o muscimol, o gaboxadol é excretado quase que totalmente inalterado na urina). Talvez os insoníacos envoltos em peles de animais tenham feito enxame nas farmácias esperando trocar renas por receitas enquanto batiam tambores para acelerar a aprovação da FDA de uma formulação genérica de gaboxadol. Não, a Merck não teria isso.
Isso tudo para dizer que a minha esperança de experimentar gaboxadol desmoronou como um Amanita muscaria ao sol. A síntese do gaboxadol não é tão difícil quanto enfadonha: o processo original de Povl Krogsgaard-Larsen começa com um precursor comercialmente indisponível e requer pelo menos seis passos sintéticos antes de chegar a um produto com rendimentos extremamente baixos – o tipo de droga que deve ser feita industrialmente e com muita otimização para ser economicamente viável. Por outro lado, o Ambien pode ser preparado em uma única etapa, com uma reação de um ponto com um rendimento de 72%. A combinação de inatingibilidade prática e resultados clínicos milagrosos elevou o gaboxadol a um estado quase mítico entre os insones da Pharma pipelina e os cognoscentios hipnóticos. O gaboxadol parecia exemplar de uma indústria farmacêutica que preferia vender medicamentos minimamente eficazes e desprovidos de efeitos secundários do que medicamentos que pudessem ter um efeito terapêutico, mas que colocavam o fabricante em risco de litígio.
E então, para toda a minha busca, o gaboxadol acabou por me encontrar: enquanto procurava fornecimentos no catálogo de um pequeno laboratório de Copenhaga, encontrei o gaboxadol pelo preço espantosamente baixo de vinte dólares por grama, uma melhoria significativa em relação aos mil dólares cobrados pelo fornecedor multinacional de produtos químicos Sigma-Aldrich. Em uma semana eu tinha um saco contendo duas gramas de pó branco brilhante, completo com espectros de ressonância magnética nuclear de 1H e 13C indicando sua estrutura molecular.
Eu tinha lido e relido os resultados de quase todos os ensaios clínicos publicados e assim não perdi tempo em pesar uma dose de 20mg e deixá-la cair na minha boca. Em quinze minutos eu comecei a sentir os efeitos. Não houve euforia, nem ideação psicodélica, nem alucinações de comando (exceto, talvez, “Deite-se e vá dormir”). Naquela noite adormeci três horas antes de dormir às quatro da manhã e desfrutei de uma noite de sono profundo e ininterrupto, que não poderia ter sido melhor se o próprio Hypnos tivesse vindo me aconchegar ao seu leito de veludo em uma caverna rodeada de rios de ervas soporíferas fermentadoras. Este não era o sono negro e conciso de alguns hipnóticos, mas sim o sono sem esforço, vivido depois de um dia de forte esforço físico. Parecia sono saudável – sono verdadeiro.
Na noite seguinte aumentei a dose para 35mg sublingual, e foi então que a relação do gaboxadol com o muscimol se tornou manifesta. No meu quarto escuro eu podia ouvir música de outro mundo que emanava do motor de um ventilador de caixa, o zumbido branco a diminuir, assumindo o carácter de uma viola eléctrica, as várias sombras do quarto animadas por movimentos estranhos, como se fossem lançadas por uma vela cintilante – mas nada disto se revelou distrativo. Mais uma vez caí em um sono que consome tudo. Nos dias seguintes usei-a outra vez, e outra vez, e outra vez, e outra vez. E quando parei de a tomar fiquei espantado ao descobrir que não havia de facto nenhuma abstinência ou insónia relacionada com a descontinuação. Aparentemente os rumores eram verdadeiros: o gaboxadol era o hipnótico perfeito. Decidi enviar uma amostra do material a um amigo toxicologista para análise por cromatografia gasosa e espectroscopia de massa (GC-MS). Quando os resultados voltaram não eram consistentes com o gaboxadol, indicando o químico ácido ibotênico, um agente de cérebro.
Na vida há coisas que podem servir para aumentar sua auto-estima, como um novo romance ou um elogio nãorompido de um estranho, e há coisas que não aumentam sua auto-estima, como aprender que você passou as duas últimas semanas envenenando-se repetidamente com um agente de alta potência para a lesão cerebral. Na manhã em que li os resultados da análise GC-MS não saí da cama, ficando imóvel por muito tempo pensando como eu nunca mais seria capaz de pensar.
Additionally, ibotenic acid has enjoyed some uses outside the arena of brain lesioning, most notably as an experimental seasoning. The scientist Tsunematsu Takemoto found ibotenic acid possesses the ability to enhance food flavor at a threshold one tenth that of MSG, characterizing the agent as having "mild, subtle, delicate taste and a good body, and the taste is a lingering one." Ibotenic acid's extreme umami intensity produced both vegetable and miso soups that were for 90 percent of tasters preferable to ibotenic acid–free control soups.
Havia a possibilidade de que, assumindo que eu tivesse incorrido em danos irreversíveis no cérebro, fosse hipocondríaco. Como o muscimol, o ácido ibotênico é um alcalóide presente no cogumelo A. muscaria, mas nenhum dos numerosos envenenamentos de A. muscaria na literatura toxicológica sugeriu disfunção cognitiva duradoura, e a maioria dos estudos sobre lesão cerebral induzida por ácido ibotênico envolveu injeção intracerebral direta. Humanos têm experimentalmente consumido doses de ácido ibotênico puro tão altas quanto 100mg sem notar efeitos neurológicos, mas nada disso mudou o fato de que havia mais de quarenta publicações científicas com as palavras “ácido ibotênico” e “lesão” em seus títulos.
Talvez uma das coisas mais assustadoras sobre a mente humana seja o quão mal ela mede seu próprio funcionamento e, mais especificamente, detecta seus próprios déficits. As coisas rapidamente se complicam quando você tenta medir o desempenho de um instrumento com o instrumento sendo medido. Em 1969, um psiquiatra holandês chamado Herman Van Praag conduziu uma série de experiências em pacientes deprimidos com uma nova droga, 4-cloroanfetamina, que ele encontrou que exercia um efeito terapêutico significativo e era tolerado de forma excelente; nem um único paciente se queixava de efeitos colaterais. Embora Praag tenha interrompido este trabalho até meados dos anos 70, a 4-cloroanfetamina ainda hoje é amplamente utilizada, não como um antidepressivo, mas como uma neurotoxina para destruir seletivamente os neurônios produtores de serotonina em animais experimentais. A questão é que os humanos não podem necessariamente sentir mudanças em seus próprios cérebros. Com muitos distúrbios do cérebro vem uma incapacidade comensurável de notar. Os últimos estágios do Alzheimer, por exemplo, são em muitas pessoas caracterizados por uma negação total da doença.
Mas eu podia sentir os déficits: uma redução na memória de trabalho, foco prejudicado, diminuição da fluência verbal. Passei minhas viagens de metrô profundamente envolvido em pensamentos sobre metacognição e pensamentos sobre pensar em metacognição, o efeito Dunning-Kruger, a anosognosia e a esperança distante de avanços no enxerto neural. Fiquei extremamente desconfortável com a palavra “lesão” e a evitei sempre que possível, mas quer eu gostasse ou não, as lesões estavam em minha mente. Não era só a preocupação que me causava; a preocupação também me mantinha acordada à noite, acostumando-me lentamente a ver o sol nascer, enquanto internamente debatia quão fortes as capacidades lesivas do ácido iboténico administrado de forma sublingual podiam ser relativamente às observadas com a injecção intracerebral.
Why the original GC–MS analysis produced a spectrum so strongly aligned with the theoretical mass and fragments of ibotenic acid is still unclear. The low thermostability of ibotenic acid and gaboxadol necessitates derivatization of either compound before it can be subjected to the high temperatures of GC–MS, meaning that, paradoxically, even ibotenic acid would not produce the expected spectrum for ibotenic acid.
Que a amostra teria sido de ácido iboténico, no entanto, parecia muito estranho: a maioria dos fornecedores científicos vendem ácido iboténico por um preço muito superior ao do gaboxadol; e é uma velha serra que lesionar o cérebro dos seus clientes com excitotoxinas glutamatéricas é mau para o negócio. Comecei a pensar se o gaboxadol poderia comportar-se como o ácido ibotênico estruturalmente semelhante quando submetido às altas temperaturas do forno de GC-MS. Trouxe a amostra de volta ao laboratório do meu amigo e repetimos a análise de ressonância magnética nuclear para verificar tanto os espectros do fornecedor como uma referência na literatura sobre patentes. O Gaboxadol contém dois átomos de carbono importantes que distinguem a sua estrutura da do ácido iboténico, e cada um deles está ligado a dois átomos de hidrogénio que produzem um sinal único não presente no ácido iboténico. Quando vi o sinal desses hidrogênios, fiquei muito feliz, experimentando a neuroregeneração espontânea que me permitiria fazer coisas como escrever artigos sobre a quebra do coração do dano cerebral psicogênico.
Desde a descontinuação da Merck em 2007, o gaboxadol tem sido tentado sem sucesso como coadjuvante da terapia antidepressiva baseada em SSRI, mas todas as análises subseqüentes têm apoiado ainda mais sua eficácia como hipnótico, particularmente nos idosos. Mais recentemente, o gaboxadol permitiu que 101 sujeitos de teste adormecessem e permanecessem adormecidos enquanto expostos a um fluxo registrado de ruído de tráfego rodoviário contínuo. Eu mantenho minha pequena quantidade restante de gaboxadol em um frasco como uma referência analítica e um lembrete do incrível poder do efeito nocebo, e agora me contento com um chá de camomila quente, melatonina de liberação de tempo, e a ocasional tigela de madeira de urina de muscimol.