Idén om att öppna ett spelkasino i Monaco kommer från prinsessan Caroline, en smart och affärsinriktad maka till prins Florestan. Intäkterna från den föreslagna satsningen skulle rädda huset Grimaldi från konkurs. Den härskande familjens ihållande ekonomiska problem blev särskilt akuta efter förlusten av skatteintäkter från två utbrytarstäder, Menton och Roquebrune, som förklarade sig självständiga från Monaco 1848 och vägrade att betala de skatter på olivolja och frukt som Grimaldis påtvingade dem.
År 1854 rekryterade Charles, Florestans son och blivande furste av Monaco, en grupp fransmän – författaren Albert Aubert och affärsmannen Napoleon Langlois – för att utarbeta en utvecklingsplan och skriva ett prospekt för att locka till sig de 4 miljoner franc som behövdes för att bygga ett kurbad för behandling av olika sjukdomar, ett spelkasino med Bad Homburgs kasino som förebild samt villor i engelsk stil. Aubert och Langlois fick en koncession på 30 år för att driva en badanläggning och spelbord och öppnade det första kasinot den 14 december 1856 i Villa Bellevu. Byggnaden, som endast var avsedd att vara en tillfällig plats, var en blygsam herrgård i La Condamine.
I slutet av 1850-talet var Monaco en osannolik plats för en semesterort att lyckas. Avsaknaden av de vägar som behövdes för att förbinda Monaco med Nice och resten av Europa, avsaknaden av bekväma boenden för besökare samt koncessionsinnehavarnas misslyckande med att göra reklam för den nya semesterorten ledde till att det kom betydligt färre kunder än vad man ursprungligen hade räknat med. Eftersom Aubert och Langlois inte kunde anskaffa det kapital som krävdes för att driva det förlustbringande företaget överlät de sina rättigheter till Frossard de Lilbonne, som i sin tur överlät dem till Pierre Auguste Daval 1857.
Under denna inledande period hade kasinot flyttats flera gånger, tills det slutligen hamnade i det område som kallades Les Spelugues (engelska: The Caves). Byggandet på denna plats inleddes den 13 maj 1858 efter ritningar av den parisiske arkitekten Gobineau de la Bretonnerie och avslutades 1863. Gobineau de la Bretonnerie ritade även det angränsande Hôtel de Paris Monte-Carlo (uppfört 1862).
Och även om kasinot började gå med vinst 1859 var Daval inte redo för uppgiften. Precis som sina föregångare var han inkompetent och saknade förmågan att föra spelföretaget till den skala som prinsessan Caroline hade tänkt sig. Frustrerad skickade hon sin privatsekreterare Eyneaud till Tyskland i hopp om att rekrytera François Blanc, en fransk entreprenör och operatör av kasinot i Bad Homburg. Blanc avböjde erbjudandet. Det krävdes mycket tid och övertalning från prinsessan Carolines sida för att övertyga familjen Blanc att flytta till Monaco. Prinsessan Caroline vädjade till och med till Madame Blanc, som hon blev vän med under sitt första besök i Bad Homburg, med ett förslag om att Monacos milda klimat skulle vara bra för Madame Blancs dåliga hälsa.
Slutligt, 1863 gick François Blanc med på att överta Monacos kasinoverksamhet. För att förvalta den nya satsningen bildades ett bolag – Societe des Bains de Mer et du Cercle des Etrangers – med ett kapital på 15 miljoner franc. Bland de framstående investerarna fanns Charles-Bonaventure-François Theuret, Monacos biskop, och kardinal Pecci, den framtida påven Leo XIII. Blanc blev den enda majoritetsaktieägaren i företaget och fick en 50-årig koncession som skulle gälla fram till 1913. Blanc använde sina kontakter för att snabbt få fram det nödvändiga kapitalet och påbörjade det massiva bygget. På Blancs begäran döptes Spelugues-området där spelkomplexet låg om för att få det att låta mer attraktivt för kasinobesökare. Några förslag övervägdes, och namnet Monte Carlo valdes till prins Charles ära.
Under 1878-79 omvandlades och utvidgades kasinobyggnaden efter ritningar av Jules Dutrou (1819-1885) och Charles Garnier, arkitekten som hade ritat operahuset i Paris som nu är känt som Palais Garnier. François Blanc kände Garnier eftersom Blanc hade gett ett lån på minst 4,9 miljoner guldfranc till den franska tredje republikens kassahungriga regering, så att operahuset, som hade påbörjats 1861, kunde färdigställas. Det hade slutligen öppnats 1875. Förändringarna av Casino de Monte Carlo omfattade bland annat tillägget av en konsertsal (ritad av Garnier och senare benämnd Salle Garnier), belägen på den sida av kasinot som vetter mot havet, och en omgestaltning och utvidgning av spelsalongerna och de offentliga utrymmena, som till största delen utfördes av Dutrou på den sida av kasinot som vetter mot Place du Casino, där Hôtel de Paris Monte-Carlo och the också låg.
År 1880-81 utökades kasinot återigen, öster om Dutrou’s moriska rum, genom tillägget av Spelsalen Trente-et-Quarante, även den ritad av Garnier. Senare tillägg och utvidgningar, och ombyggnaden av Trente-et-Quarante Gaming Room till Salle des Américains, har i stort sett utplånat Garniers bidrag till denna del av kasinot, med undantag för vissa takdekorationer. 1898-99 byggdes Salle Garnier om av arkitekten Henri Schmit, främst i scenområdet, så att det skulle vara mer lämpligt för opera- och balettföreställningar. Mycket av Garnier’s ursprungliga fasad och inredningen i själva auditoriet är dock fortfarande intakt. Trots alla senare tillägg och ändringar har kasinot fortfarande en tydlig Beaux Arts-stil.
1921 hölls den första kvinnoolympiaden i kasinots trädgårdar.