WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

VOORZORGSMAATREGELEN

Dodelijke overdosering

Dodelijke overdosering, zowel opzettelijk als per ongeluk, is gemeld bij volwassenen en kinderen die colchicine hebben ingenomen. MITIGARE® dient buiten het bereik van kinderen te worden gehouden.

Bloeddyscrasieën

Myelosuppressie, leukopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, pancytopenie, en aplastische anemie zijn gemeld met colchicine gebruikt in therapeutische doses.

Interacties met CYP3A4 en P-gp remmers

Omdat colchicine een substraat is voor zowel het CYP3A4metaboliserend enzym als de P-glycoproteïne efflux transporter, kan remming van een van deze routes leiden tot colchicine-gerelateerde toxiciteit. Remming van zowel CYP3A4 als P-gp door duale remmers zoals claritromycine heeft naar verluidt levensbedreigende of fatale colchicinetoxiciteit veroorzaakt als gevolg van aanzienlijke verhogingen van de systemische colchicinespiegels. Daarom dient gelijktijdig gebruik van MITIGARE® en remmers van CYP3A4 of P-glycoproteïne te worden vermeden. Indien vermijding niet mogelijk is, dient een verlaagde dagelijkse dosis te worden overwogen en dient de patiënt nauwgezet te worden gecontroleerd op toxiciteit van colchicine. Gebruik van MITIGARE® in combinatie met geneesmiddelen die zowel P-gp als CYP3A4 remmen is gecontra-indiceerd bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.

Neuromusculaire toxiciteit

Neuromusculaire toxiciteit en rhabdomyolyse zijn gerapporteerd bij chronische behandeling met colchicines in therapeutische doses, vooral in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze dit effect veroorzaken. Patiënten met een verminderde nierfunctie en oudere patiënten (zelfs die met een normale nier- en leverfunctie) lopen een verhoogd risico. Zodra de behandeling met colchicine is gestaakt, verdwijnen de verschijnselen in het algemeen binnen 1 week tot enkele maanden.

Informatie voor patiëntenvoorlichting

Adviseer de patiënt om het door de FDA goedgekeurde patiëntenetiket (Medication Guide) te lezen.

Doseringsinstructies

Als een dosis MITIGARE® wordt overgeslagen, adviseer de patiënt dan om de dosis zo snel mogelijk in te nemen en vervolgens terug te keren naar het normale doseringsschema. Echter, als een dosis wordt overgeslagen, dient de patiënt de volgende dosis niet te verdubbelen.

Dodelijke Overdosering

Adviseer de patiënt dat fatale overdoseringen, zowel per ongeluk als opzettelijk, zijn gemeld bij volwassenen en kinderen die colchicine hebben ingenomen. MITIGARE® dient buiten het bereik van kinderen te worden gehouden.

Bloeddyscrasieën

Adviseer patiënten dat beenmergdepressie met agranulocytose, aplastische anemie en trombocytopenie kan optreden met MITIGARE®.

Gewrichtsinteracties met geneesmiddelen en voedsel

Adviseer patiënten dat veel geneesmiddelen of andere stoffen een wisselwerking met MITIGARE® kunnen hebben en dat sommige interacties fataal kunnen zijn.Daarom dienen patiënten aan hun zorgverlener alle huidige medicijnen die zij gebruiken te melden en hun zorgverlener te raadplegen alvorens nieuwe medicijnen te starten, inclusief kortdurende medicijnen zoals antibiotica. Patiënten moet ook worden geadviseerd om het gebruik van geneesmiddelen zonder recept of kruidenproducten te melden. Grapefruit en grapefruitsap kunnen ook op elkaar inwerken en dienen niet te worden geconsumeerd tijdens de behandeling met MITIGARE®.

Neuromusculaire toxiciteit

Adviseer patiënten dat spierpijn of -zwakte, tintelingen of een gevoel van onbehagen in vingers of tenen kunnen optreden met MITIGARE® alleen of wanneer het wordt gebruikt met bepaalde andere geneesmiddelen. Patiënten die een van deze tekenen of symptomen ontwikkelen, moeten MITIGARE® staken en onmiddellijk een arts raadplegen.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Carcinogenese

Carcinogeniciteitsstudies met colchicine zijn niet uitgevoerd. Omdat colchicine aneuploïde cellen (cellen met een ongelijk aantal chromosomen) kan produceren, geeft colchicine een theoretisch verhoogd risico op maligniteit.

Mutagenese

Gepubliceerde studies toonden aan dat colchicine negatief was voor mutageniciteit in de terugmutatietest met bacteriën. Initro chromosoomafwijkingstests toonden echter de vorming van micronuclei aan na behandeling met colchicine. Omdat gepubliceerde studies aantoonden dat colchicines aneuploïdie induceren via het proces van mitotische nonisjunctie zonder structurele DNA-veranderingen, wordt colchicine niet beschouwd als clastogeen, hoewel er micronuclei worden gevormd.

Aantasting van de vruchtbaarheid

Er waren geen studies naar de effecten van MITIGARE® op de vruchtbaarheid. Gepubliceerde niet-klinische onderzoeken hebben echter aangetoond dat door colchicine geïnduceerde verstoring van de vorming van microtubuli invloed heeft op meiose en mitose. Gepubliceerde reproductiestudies met colchicine meldden abnormale spermamorfologie en verminderd aantal zaadcellen bij mannen, en interferentie met spermadeling, tweede meiotische deling en normale splitsing bij vrouwen.

Gevalrapporten en epidemiologische studies bij menselijke mannen die colchicinetherapie ondergingen, geven aan dat onvruchtbaarheid door colchicine zeldzaam is. Uit een casusverslag bleek dat azoöspermie werd teruggedraaid toen de therapie werd gestaakt. Casusrapporten en epidemiologische studies bij vrouwelijke proefpersonen die colchicinetherapie kregen, hebben geen duidelijk verband aangetoond tussen colchicinegebruik en onvruchtbaarheid bij vrouwen.

Gebruik bij specifieke populaties

Gebruik bij zwangerschap

Zwangerschapscategorie C. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies met MITIGARE® bij zwangere vrouwen. Colchicine passeert de menselijke placenta. Er is geen ontwikkelingsonderzoek bij dieren uitgevoerd met MITIGARE®, maar gepubliceerd reproductie- en ontwikkelingsonderzoek bij dieren met colchicine heeft embryofoetale toxiciteit, teratogeniciteit en een veranderde postnatale ontwikkeling aangetoond bij blootstellingen binnen of boven de klinisch-therapeutische range. Colchicine mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Labor And Delivery

Het effect van colchicine op arbeid en bevalling is niet bekend.

Gebruik bij zogende moeders

Colchicine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Uit beperkte informatie blijkt dat zuigelingen die uitsluitend borstvoeding krijgen, minder dan 10% van de voor het gewicht van de vader gecorrigeerde dosis krijgen. Hoewel er geen gepubliceerde rapporten zijn van nadelige effecten bij zuigelingen die borstvoeding krijgen van moeders die colchicine gebruiken, kan colchicine de vernieuwing en permeabiliteit van gastro-intestinale cellen beïnvloeden. Voorzichtigheid is geboden en borstvoeding gevende zuigelingen moeten worden geobserveerd op bijwerkingen wanneer MITIGARE® wordt toegediend aan een zogende vrouw.

Pediatrisch gebruik

Jicht komt zelden voor bij pediatrische patiënten; de veiligheid en werkzaamheid van MITIGARE® bij pediatrische patiënten is niet geëvalueerd in gecontroleerde studies.

Geriatrisch gebruik

Omwille van de verhoogde incidentie van verminderde nierfunctie bij de oudere bevolking, en de hogere incidentie van andere co-morbide aandoeningen bij de oudere bevolking die het gebruik van andere medicatie vereisen, dient het verminderen van de dosering colchicine zorgvuldig te worden overwogen wanneer oudere patiënten worden behandeld met colchicinessh.

Nierfunctiestoornis

Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waarbij MITIGARE® is gebruikt bij patiënten met verschillende gradaties van nierfunctiestoornis.Van colchicine is bekend dat het bij mensen in de urine wordt uitgescheiden en de aanwezigheid van ernstige nierfunctiestoornis is in verband gebracht met toxiciteit van colchicine. De urine-uitscheiding van colchicine en zijn metabolieten kan verminderd zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Dosisreductie of alternatieven dienen te worden overwogen voor de profylaxe van jichtopflakkeringen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.Colchicine wordt niet effectief verwijderd door hemodialyse. Patiënten die hemodialyse ondergaan dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op toxiciteit van colchicine.

Hepatic Impairment

Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek met MITIGARE® uitgevoerd bij patiënten met verschillende gradaties van leverfunctiestoornis.Van colchicine is bekend dat het bij mensen wordt gemetaboliseerd en de aanwezigheid van ernstige leverfunctiestoornis is in verband gebracht met toxiciteit van colchicine. De leverklaring van colchicine kan aanzienlijk worden verminderd en de halfwaardetijd van het plasma kan worden verlengd bij patiënten met een chronische leverfunctiestoornis.

Dosisvermindering of alternatieven dienen te worden overwogen voor de profylaxe van jichtopflakkeringen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.