Mises en garde

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Surdosage mortel

Des surdosages mortels, accidentels et intentionnels, ont été rapportés chez des adultes et des enfants ayant ingéré de la colchicine.MITIGARE® doit être tenu hors de portée des enfants.

Dyscrasie sanguine

Une myélosuppression, une leucopénie, une granulocytopénie, une thrombocytopénie, une pancytopénie et une anémie aplastique ont été rapportées avec la colchicine utilisée à des doses thérapeutiques.

Interactions avec les inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp

Parce que la colchicine est un substrat à la fois de l’enzyme de métabolisation CYP3A4 et du transporteur d’efflux P-glycoprotéine, l’inhibition de l’une ou l’autre de ces voies peut entraîner une toxicité liée à la colchicine. L’inhibition à la fois du CYP3A4 et de la P-gp par des inhibiteurs doubles tels que la clarithromycine a été rapportée comme produisant une toxicité à la colchicine menaçant le pronostic vital ou mortelle en raison d’augmentations significatives des taux systémiques de colchicine. Par conséquent, l’utilisation concomitante de MITIGARE® et d’inhibiteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P doit être évitée. S’il n’est pas possible de l’éviter, une réduction de la dose quotidienne doit être envisagée et le patient doit être surveillé de près pour détecter toute toxicité de la colchicine. L’utilisation de MITIGARE® en association avec des médicaments qui inhibent à la fois la P-gp et le CYP3A4 est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Toxicité neuromusculaire

Une toxicité neuromusculaire et une rhabdomyolyse ont été rapportées lors d’un traitement chronique par des colchicines à des doses thérapeutiques,en particulier en association avec d’autres médicaments connus pour provoquer cet effet. Les patients dont la fonction rénale est altérée et les patients âgés (même ceux dont la fonction rénale et hépatique est normale) courent un risque accru. Une fois que le traitement par la colchicine est interrompu, les symptômes disparaissent généralement dans un délai de 1 semaine à plusieurs mois.

Information sur le conseil au patient

Conseiller au patient de lire l’étiquetage pour le patient approuvé par la FDA (Guide du médicament).

Instructions posologiques

Si une dose de MITIGARE® est oubliée, conseiller au patient de prendre la dose dès que possible, puis de revenir au calendrier posologique normal. Cependant, si une dose est sautée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante.

Surdosage fatal

Avertissez le patient que des surdosages fatals, accidentels ou intentionnels, ont été rapportés chez des adultes et des enfants ayant ingéré de la colchicine. MITIGARE® doit être conservé hors de portée des enfants.

Dyscrasie sanguine

Avertissez les patients qu’une dépression de la moelle osseuse avec agranulocytose, anémie aplasique et thrombocytopénie peut survenir avec MITIGARE®.

Interactions médicamenteuses et alimentaires

Avertissez les patients que de nombreux médicaments ou autres substances peuvent interagir avec MITIGARE® et que certaines interactions peuvent être fatales.Par conséquent, les patients doivent signaler à leur professionnel de santé tous les médicaments qu’ils prennent actuellement et consulter leur professionnel de santé avant de commencer tout nouveau médicament, y compris les médicaments à court terme comme les antibiotiques. Il faut également conseiller aux patients de signaler l’utilisation de médicaments vendus sans ordonnance ou de produits à base de plantes. Le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent également interagir et ne doivent pas être consommés pendant le traitement par MITIGARE®.

Toxicité neuromusculaire

Avertissez les patients que des douleurs ou des faiblesses musculaires, des picotements ou des engourdissements dans les doigts ou les orteils peuvent survenir avec MITIGARE® seul ou lorsqu’il est utilisé avec certains autres médicaments. Les patients développant l’un de ces signes ou symptômes doivent arrêter MITIGARE® et consulter immédiatement un médecin.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Carcinogenèse

Des études de cancérogénicité de la colchicine n’ont pas été menées. En raison du potentiel de la colchicine à produire des cellules aneuploïdes(cellules avec un nombre inégal de chromosomes), la colchicine présente un risque théorique accru de malignité.

Mutagenèse

Des études publiées ont démontré que la colchicine était négative pour la mutagenèse dans le test de mutation inverse bactérien. Cependant, des tests d’aberration chromosomique invitro ont démontré la formation de micronucléaires suite à un traitement à la colchicine. Comme les études publiées ont démontré que les colchicinesinduisent une aneuploïdie par le biais du processus de nondisjonction mitotique sans modification structurelle de l’ADN, la colchicine n’est pas considérée comme clastogène, bien que des micronoyaux soient formés.

Détérioration de la fertilité

Il n’y a pas eu d’études des effets de MITIGARE® sur la fertilité. Cependant, des études non cliniques publiées ont démontré que la perturbation de la formation des microtubules induite par la colchicine affecte la méiose et la mitose. Les études publiées sur la reproduction avec la colchicine ont rapporté une morphologie anormale des spermatozoïdes et une réduction du nombre de spermatozoïdes chez les mâles, ainsi qu’une interférence avec la pénétration des spermatozoïdes, la deuxième division méiotique et le clivage normal chez les femelles.

Des rapports de cas et des études épidémiologiques chez des sujets humains mâles sous traitement par la colchicine indiquent que l’infertilité due à la colchicine est rare. Un rapport de cas indique que l’azoospermie a été inversée à l’arrêt du traitement. Des rapports de cas et des études épidémiologiques chez des sujets féminins sous traitement par la colchicine n’ont pas établi de relation claire entre l’utilisation de la colchicine et l’infertilité féminine.

Utilisation dans des populations spécifiques

Utilisation pendant la grossesse

Catégorie de grossesse C. Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées avec MITIGARE® chez les femmes enceintes. La colchicine traverse le placenta humain. Aucune étude sur le développement chez l’animal n’a été menée avec MITIGARE®, mais des études publiées sur la reproduction et le développement chez l’animal avec la colchicine ont montré une toxicité embryofœtale, une tératogénicité et une altération du développement postnatal à des expositions comprises dans ou au-dessus de la gamme thérapeutique clinique. La colchicine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le ftus.

Labor et accouchement

L’effet de la colchicine sur le travail et l’accouchement est inconnu.

Utilisation chez les mères allaitantes

La colchicine est excrétée dans le lait maternel. Des informations limitées suggèrent que les nourrissons exclusivement allaités reçoivent moins de 10 % de la dose maternelle ajustée au poids. Bien qu’il n’y ait pas de rapports publiés d’effets indésirables chez les nourrissons allaités de mères prenant de la colchicine, la colchicine peut affecter le renouvellement et la perméabilité des cellules gastro-intestinales. Il convient de faire preuve de prudence et d’observer les nourrissons qui allaitent pour déceler les effets indésirables lorsqueMITIGARE® est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

La goutte est rare chez les patients pédiatriques ; la sécurité et l’efficacitéde MITIGARE® chez les patients pédiatriques n’ont pas été évaluées dans des études contrôlées.

Utilisation gériatrique

En raison de l’incidence accrue de la diminution de la fonction rénale dans la population âgée, et de l’incidence plus élevée d’autres conditions comorbides dans la population âgée nécessitant l’utilisation d’autres médicaments, la réduction de la posologie de la colchicine lorsque les patients âgés sont traités par des colchiciness doit être soigneusement envisagée.

Infirmité rénale

Aucune étude pharmacocinétique dédiée n’a été menée en utilisant MITIGARE® chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale.On sait que la colchicine est excrétée dans les urines chez l’homme et la présence d’une insuffisance rénale sévère a été associée à une toxicité de la colchicine. La clairance urinaire de la colchicine et de ses métabolites peut être diminuée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Une réduction de la dose ou des alternatives doivent être envisagées pour la prophylaxie des poussées de goutte chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les patients sous hémodialyse doivent faire l’objet d’une surveillance attentive de la toxicité de la colchicine.

Infirmité hépatique

Aucune étude pharmacocinétique dédiée utilisant MITIGARE® n’a été menée chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance hépatique.On sait que la colchicine est métabolisée chez l’homme et la présence d’une insuffisance hépatique sévère a été associée à une toxicité de la colchicine. La clairance hépatique de la colchicine peut être significativement réduite et la demi-vie plasmatique prolongée chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique.

Une réduction de la dose ou des alternatives doivent être envisagées pour la prophylaxie des poussées de goutte chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.