Het immuunsysteem wordt vooral herkend door zijn rol in de bescherming tegen besmettelijke ziekteverwekkers, maar een misschien minder voor de hand liggende functie van immuuncellen is het onderzoeken van het lichaam om getransformeerde cellen (d.w.z. kanker) op te sporen en te elimineren. Door het ingebouwde vermogen van het adaptieve immuunsysteem om vreemde eiwitten te herkennen, kunnen adaptieve immuuncellen gemuteerde tumoren herkennen die zogenaamde neoantigenen vertonen, dat zijn vroegere zelf-eiwitten met veranderingen in hun peptidesequentie die niet langer als endogeen worden herkend. Als men dus via immunisaties kunstmatig immuunreacties kan opwekken tegen ziekteverwekkers, waarom dan niet vaccineren tegen tumoren?

Er zijn inderdaad vaccins tegen kanker ontwikkeld, en de toegepaste strategieën zijn gevarieerd en bootsen de benaderingen na die worden gebruikt voor de ontwikkeling van vaccins tegen besmettelijke ziekteverwekkers. Van formuleringen op basis van tumorcelextracten, tot strategieën op basis van dendritische cellen geladen met tumorantigenen (Mijlpaal 17), tot toediening van de gezuiverde gemuteerde tumorantigenen zelf, met meerdere toedieningssystemen en hulpstoffen, is preklinisch onderzoek van een breed scala van formuleringen met wisselend succes in diermodellen uitgevoerd.

Maar een belangrijke beperking van de ontwikkeling van een kankervaccin ten opzichte van de ontwikkeling van een vaccin tegen bijvoorbeeld een bacterie, is dat terwijl bacteriën totaal vreemde entiteiten zijn, volledig gemaakt van niet-menselijke eiwitten, tumorcellen het merendeel van de endogene eiwitten behouden en dus meestal door het immuunsysteem worden getolereerd. De uitdaging is dan om neoantigenen – oorspronkelijk zelf-eiwitten die, door de verwerving van mutaties, nieuwe moleculaire epitopen genereren die door het immuunsysteem als vreemd worden herkend – voor elke patiënt te identificeren.

Na verschillende rapporten in kankermodellen in muizen van het opwekken van anti-neoantigeen immuunresponsen door vaccinatie, beschreef een kleine fase I-studie in 2015 de verbetering van neoantigeenspecifieke immuniteit bij drie patiënten met gevorderd melanoom die werden geïmmuniseerd met dendritische cellen geladen met een mengsel van melanoom neoantigenen. Hoewel de proef niet was opgezet om de resultaten voor de patiënt te beoordelen, toonde zij een manier aan om het immuunsysteem effectief te stimuleren in de richting van tumorspecifieke antigenen. Het is vermeldenswaard dat melanoom bijzonder geschikt is voor een aanpak met een neo-antigeenvaccin wegens zijn zware mutatielast, die de identificatie van neo-antigenen vergemakkelijkt en de tumor inherent vatbaarder maakt voor een antigeenspecifieke immuunrespons.

Ongeveer 2 jaar na dit baanbrekende artikel, gingen twee in Nature gepubliceerde rapporten verder met de strategie, waarbij de vaccinatie van patiënten met gevorderd kwaadaardig melanoom met neo-epitopen werd beschreven. In een van de studies ontwikkelden Catherine Wu en collega’s een vaccin bestaande uit peptiden van 13-20 aminozuren die voorspelde persoonlijke tumorneo-antigenen bevatten, voor toediening aan patiënten die vooraf een chirurgische tumorresectie hadden ondergaan; bij vier van de zes geïmmuniseerde patiënten werd 25 maanden na de vaccinatie geen terugkeer van de ziekte waargenomen. In de andere studie volgden Ugur Sahin en collega’s een andere vaccinformulering, in die zin dat zij een op RNA gebaseerde poly-neo-epitoopsuspensie gebruikten in plaats van gesynthetiseerde peptiden; ook in deze studie ontwikkelden gevaccineerde patiënten T-celresponsen tegen meervoudige vaccinneo-epitopen met een vermindering van het aantal metastatische gebeurtenissen.

Deze eerste studies zijn belangrijk omdat zij een mogelijke benadering laten zien voor het stimuleren van antitumorimmuniteit die veilig en mogelijk effectief is. Misschien nog belangrijker is dat verwacht kan worden dat kankervaccins andere immunotherapiemodaliteiten goed aanvullen – met name immuuncheckpointblokkade, aangezien de twee benaderingen orthogonale immuunmechanismen volgen. De twee studies suggereren inderdaad een voordeel van het combineren van een van beide vaccinformuleringen met immuuncheckpointremming.

Een belangrijke uitdaging bij het op de markt brengen van kankervaccins zal zijn het optimaliseren van de complexe productiepijplijn die personalisering mogelijk maakt. Neo-epitoop voorspelling en identificatie zijn gebaseerd op next-generation sequencing gegevens die verwerking vereisen door een reeks van bio-informatica tools, zoals die voor de voorspelling van neo-epitoop binding aan humane leukocyte antigen moleculen die antigeen presentatie bepalen. De huidige fabricageprotocollen die geïndividualiseerde vaccinproductie volgens goede fabricagepraktijken mogelijk maken, nemen nog steeds verscheidene maanden in beslag en zijn duur.

Andere moeilijkheden zijn biologisch van aard: veel tumortypes (zoals neuroblastoom, pancreaskanker en prostaatkanker) hebben een lage mutatielast, wat de identificatie van neo-antigenen bemoeilijkt. Om doses en combinaties met alternatieve therapiemodaliteiten te optimaliseren met het oog op een maximale efficiëntie, zal rekening moeten worden gehouden met de heterogeniteit van de patiënt en de tumor. In dit verband kan stratificatie van de patiënt en integratie van responsvoorspellers noodzakelijk zijn.

In de context van alle inspanningen om kant-en-klare therapieën te creëren, kan de uitdaging om een vaccin voor elke individuele patiënt te ontwerpen een herculean lijken. Maar omdat het gebaseerd is op de exquise specificiteit die inherent is aan het adaptieve immuunsysteem, bieden kankervaccins een niveau van doelgerichtheid dat nog buiten het bereik ligt van de meeste andere kankertherapieën die vandaag de dag in de kliniek worden toegepast.