In 1755 observeerde de naturalist Stepan Krasheninnikov de effecten van de Amanita muscaria paddestoel op Russische soldaten in Siberië die hem voor het eerst innamen. De mannen beweerden gegrepen te zijn door een onzichtbare kracht en onderwierpen zich aan de vreemde en vaak gewelddadige bevelen van de paddenstoel. Een dienaar wurgde zijn meester. Een soldaat werd op zijn knieën gedwongen en bekende zijn zonden voor God. Krasheninnikovs tolk dronk wat paddenstoelenlikeur en “raakte in zo’n razernij dat hij zijn buik opensneed, op bevel … van mukhomor, de paddenstoel.” Een soldaat die deze mukhomor at vond dat een bepaalde dosis zijn vermoeidheid verminderde tijdens het marcheren, maar na het eten van meer van de paddestoel “greep hij naar zijn testikels en stierf.”

 Comparing the behavior of Krasheninnikov's soldiers with a few recent case reports on the well-known GABA modulator Ambien (zolpidem tartrate) will reveal striking similarities. A 2010 article entitled "Command Hallucinations with Self-Stabbing Associated with Zolpidem Overdose" may be an apposite place to begin.

Het verslag van Krasheninnikov lijkt de reactie te beschrijven die drug-naïeve gebruikers kunnen hebben op GABA-erge deliriants, die inwerken op een neurotransmitter die de overdracht van prikkelende impulsen vermindert in ongeveer de helft van de neuronen van de hersenen. Eeuwen van gretige verslaggeving over de buitensporige gewoonten die hij had beschreven, culmineerden in een uitroeiingscampagne, begonnen onder Stalin en voortgezet door de KGB, die naar verluidt het traditionele gebruik van A. muscaria tegen 1980 volledig heeft uitgeroeid. Terwijl agenten systematisch de ogenschijnlijk anticommunistische Siberische paddestoelentradities vernietigden via een reeks moordaanslagen waarbij sjamanen naar verluidt uit helikopters werden gegooid, in bevroren meren werden gegooid of eenvoudigweg werden doodgeschoten, waarbij hun vaten als trofeeën werden bewaard, erkenden biochemici internationaal de enorme waarde van muscimol, een psychoactief alkaloïde geproduceerd door A. muscaria, dat in plaats van de activiteit van endogeen GABA te veranderen, het in feite vervangt in de hersenen.

Een team van Deense onderzoekers onder leiding van de medicinale chemicus en GABA expert Povl Krogsgaard-Larsen begon met de synthese van en publikaties over tientallen muscimol derivaten. Eén in 1977 gecreëerde molecule sprong eruit: een derivaat dat zich, net als muscimol zelf, gedroeg als een directe agonist van de GABAA-receptor en oraal kon worden ingenomen. Bovendien was het minder toxisch dan muscimol. Deze verbinding zou bekend komen te staan als gaboxadol.

Tot relatief kort geleden was zelfexperimenteren een vitaal onderdeel van het ontdekken van geneesmiddelen, en dus toen Krogsgaard-Larsen het unieke karakter van gaboxadol onderkende, nam hij het middel in toenemende doses in om de kwalitatieve effecten ervan te karakteriseren. “We hebben continu bloedmonsters laten nemen,” vertelde hij me. “Normaal gesproken ben ik bang voor bloed en hou ik niet van de pijn van naalden, maar deze keer was ik niet bang en was er geen enkele pijn. Bij 10 mg was het algemene gevoel dat ik had toen ik rondliep net alsof ik twee of drie biertjes had genomen – het was een heel comfortabel gevoel.” Krogsgaard-Larsen vroeg octrooi aan op gaboxadol en droeg het over aan het farmaceutische bedrijf Lundbeck. Toen kwam er een golf van testen op mensen.

Gezien het feit dat gaboxadol het produkt was van onderzoek naar het werkzame bestanddeel van een paddestoel die al sinds tenminste de zeventiende eeuw bekend staat om zijn hallucinogene delirium – een delirium dat diep genoeg was dat veel Siberiërs speciale houten kommen gebruikten om de urine te stelen en op te slaan van degenen die er zojuist van hadden geproefd – hadden de ongewone “bijwerkingen” voorspelbaar moeten zijn. Toch had gaboxadol van meet af aan te lijden onder een identiteitscrisis. Zoals vaak het geval is bij het testen van nieuwe geneesmiddelen, bestond de eerste proefpopulatie uit geesteszieken. Achttien patiënten met tardieve dyskinesie, een bewegingsstoornis die voorkomt bij langdurige gebruikers van antipsychotica, kregen dagelijkse doses toegediend variërend van 10 mg tot een krachtige deliriogene 120 mg. Er was geen verandering in hun repetitieve bewegingen, maar er waren wel bijwerkingen: sedatie, verwarring en duizeligheid. Eén schizofrene man “bleef in een verwarde toestand gedurende drie uur, gevolgd door geheugenverlies voor de episode”. De auteurs concludeerden dat de doses mogelijk te laag waren om het gewenste antihyperkinetische effect te produceren, wat suggereert dat gaboxadol beter zou kunnen werken als een angstbestrijdend middel.

Toen kwamen veertien patiënten met kanker in een gevorderd stadium in een proef waarin gaboxadol werd getest als een niet-narcotisch, niet verslavend pijnstillend middel. Intramusculaire gaboxadol-injecties bleken effectief tegen kwaadaardige kankerpijn zonder de ademhalingsproblemen te veroorzaken die ten grondslag liggen aan de meeste aan opiaten gerelateerde sterfgevallen. Patiënten meldden euforie, het gevoel alsof ze “een paar biertjes te veel” hadden gedronken, en een “gesloten” gevoel in het hoofd. Twee vonden het hypnotiserende effect van gaboxadol zo sterk dat ze volledig het bewustzijn verloren.

In navolging van de niet-succesvolle tardieve dyskinesie studie, testten clinici in Johns Hopkins gaboxadol op acht patiënten met gegeneraliseerde angststoornis. Hoewel het medicijn hun symptomen tot op zekere hoogte verlichtte (hoewel niet aanzienlijk meer dan het placebo), spraken de patiënten opnieuw van bijwerkingen. Vijf van de acht meldden gevoelens van onwerkelijkheid; één beschreef “droomachtige illusies, vergelijkbaar met die welke zij eerder had ervaren tijdens hoge koorts”. Daarnaast waren er gevoelens van duizeligheid, depersonalisatie, en, natuurlijk, slaperigheid. Het is onduidelijk of gaboxadol echt niet werkzaam was of gewoon verwarrend voor angstige patiënten die gewend waren aan Valium’s zachte, niet hallucinerende loomheid; wat wel duidelijk is, is dat het medicijn zijn plaats nog niet had gevonden.

De meeste van de meest voorkomende GABA-erge drugs – Valium, Ambien, Xanax, alcohol – oefenen hun effect uit op de GABAA receptor, waardoor de effectiviteit van de GABA die reeds circuleert in de menselijke hersenen wordt verhoogd; maar zowel muscimol als gaboxadol oefenen hun effect uit onafhankelijk van de endogene GABA concentraties, en vervangen het oorspronkelijke GABA op het neuron. Om deze reden, zo suggereerde Krogsgaard-Larsen, zou gaboxadol een levensvatbare behandeling kunnen zijn voor de ziekte van Huntington, waarbij een verminderde GABA-productie en verminderde bindingsplaatsen de werkzaamheid van traditionele geneesmiddelen beperken. Maar zelfs bij een onverstandig hoge dosis van 120 mg, slaagde gaboxadol er niet in de onwillekeurige bewegingen die de ziekte kenmerken te verminderen. Eén patiënt meldde hallucinaties vlak voor de slaap, en alle vijf deelnemers ervoeren slaperigheid en dissociatie. Er werden nog meer proeven gedaan met gaboxadol als interventie tegen epilepsie, manie en spasticiteit, die alle werden gekenmerkt door dezelfde gemengde tot negatieve resultaten op de doelstoornis en het onvermijdelijke verlangen om te slapen.

Krogsgaard-Larsen publiceerde een review in het tijdschrift Neuropharmacology waarin hij het potentieel van gaboxadol verdedigde tegenover de herhaalde klinische mislukkingen van de vroege jaren ’80, waarin hij opriep tot meer proeven op mensen en waarin hij de gerapporteerde bijwerkingen afdeed als weinig meer dan de jeugdige indiscreties van een nieuw medicijn – zeker niets dat een enterische coating niet zou kunnen verhelpen. Hij suggereerde nergens dat de bijwerkingen juist de eigenschappen zouden kunnen zijn die het potentieel van gaboxadol als geneesmiddel bepaalden. En dus werd het medicijn op de lange baan geschoven. Afgezien van een enkele mislukte proef met een ongekend hoge dosis van 160 mg bij Alzheimer patiënten, danste gaboxadol het volgende decennium over de GABAA receptoren van knaagdieren en af en toe een grivet aap, maar veronachtzaamde de grote, door slaapstoornissen geteisterde hersenen van de mens.

Toen, in 1996, legde Marike Lancel, een somnoloog aan het Max Planck Instituut voor Psychiatrie in München, de verbinding die haar voorgangers was ontgaan. In een proef met ratten stelde zij vast dat gaboxadol niet alleen op doeltreffende wijze slaap opwekte, maar ook de natuurlijke architectuur van de slaap in stand hield. Traditionele benzodiazepine-hypnotica (zoals de eerder genoemde Valium en Xanax) onderdrukken de REM-cyclus, maar gaboxadol laat de REM ongemoeid terwijl het de duur van de trage-golfslaap verlengt, een dromerige fase van de niet-REM-slaap die belangrijk wordt geacht voor geheugenconsolidatie en een gevoel van uitgerustheid. Het geneesmiddel werd opnieuw geïntroduceerd in klinische proeven en presteerde uitzonderlijk in tests bij mensen, waarbij de werkzaamheid vergelijkbaar was met die van de industrienorm, Ambien, zonder de rebound slapeloosheid te veroorzaken die gewoonlijk optreedt na het stoppen met Ambien. Bij knaagdieren kon gaboxadol herhaaldelijk worden toegediend zonder dat er tolerantie optrad, en er was geen synergetische wisselwerking met alcohol, zoals bij vrijwel alle andere hypnotica het geval is. Omdat de gemiddelde duur van de trage slaap afneemt met de leeftijd, bleek het geneesmiddel bijzonder effectief te zijn bij ouderen. Merck bood Lundbeck $270 miljoen voor de rechten om gaboxadol in de Verenigde Staten te verkopen en voorspelde dat het medicijn $350 miljoen winst zou opleveren tegen 2009. Het was tijdens deze razernij van klinische en Big Pharma-interesse, met artikelen die de pagina’s van wetenschappelijke tijdschriften zoals SLEEP overspoelden, dat ik hoorde over gaboxadol en besloot dat ik het moest proberen.

Tegen 2007 was gaboxadol fase 3 klinische tests ingegaan en had Lundbeck een kantoor in Pennsylvania opgericht om toezicht te houden op de Amerikaanse verkoop van het medicijn waarvan ze hoopten dat het een deel van de $ 1,5 miljard omzet van het voorgaande jaar zou wegsnoepen, waarop Sanofi’s Ambien prat kon gaan. Toen gebeurde het opnieuw: Lundbeck kondigde aan dat de ontwikkeling zou worden stopgezet, zich beroepend op de bevindingen van een onderzoek (waarvan de details nooit zijn gepubliceerd) naar een panel van druggebruikers die hallucinaties en andere psychiatrische bijwerkingen ervoeren bij hoge doseringen. De vertegenwoordigers van Merck, daarentegen, noemden een gebrek aan werkzaamheid. Opgemerkt moet worden dat dit een tijd was van grote slaapangst voor de farmaceutische industrie. Vanaf 2006 werden de media overspoeld met bizarre berichten over Ambien-geïnduceerde delirium: Patrick Kennedy werd wakker in zijn somnambulistisch gecrashte Mustang cabriolet; mensen ontdekten lege voedselcontainers in hun bed, bewijs van oncontroleerbare vlagen van nachtelijke eetbuien; een Australische vrouw werd wakker met een borstel in de hand en ontdekte dat ze haar voordeur opnieuw had geverfd; en een tiener zou de creditcard van zijn moeder hebben gestolen om vier alpaca’s te kopen die hij zich niet kon veroorloven en ook niet voor kon zorgen. Tiger Woods’ minnares Rachel Uchitel zei dat hij de drug uitbuitte vanwege de ontremmende, lustopwekkende eigenschappen, en verklaarde trots: “We hebben waanzinnige Ambien-seks.”

Misschien voorspelden de zieners bij Merck een vergelijkbaar lot voor gaboxadol. De cardiotoxiciteit van het artritismedicijn Vioxx had in 2004 geleid tot de grootste farmaceutische recall sinds fen-fen en kostte het bedrijf miljarden aan schikkingen; Merck was plotseling, begrijpelijkerwijs, minder bereid om te concurreren met generiek Ambien in de race om Amerika te hypnotiseren. De keuze van het bedrijf heeft misschien miljoenen mensen met slapeloosheid de toegang tot een veilige en niet-verslavende behandeling ontzegd, maar het is beter om niet te blijven stilstaan bij de tegengestelde feiten. Misschien waren Merck’s prognoses juist; misschien hebben ze ons gered van een nieuwe generatie delirische gaboxadol-verslaafden, houten urinekommen in de hand, die ceremonieel het water van het leven recyclen terwijl de winst van het bedrijf in de gootsteen stroomt (net als muscimol wordt gaboxadol bijna volledig onveranderd in de urine uitgescheiden). Misschien zouden slapeloze mensen, gehuld in dierenhuiden, de apotheken hebben overspoeld in de hoop rendieren te ruilen voor recepten, terwijl ze op trommels sloegen om de goedkeuring van de FDA te bespoedigen voor een generieke gaboxadol-formulering. Nee, Merck wilde dat niet.

Dit alles om te zeggen dat mijn hoop om gaboxadol te proberen verkruimelde als een Amanita muscaria in de zon. De synthese van gaboxadol is niet zozeer moeilijk als wel vervelend: Povl Krogsgaard-Larsen’s oorspronkelijke proces begint met een commercieel niet beschikbare precursor en vereist ten minste zes synthetische stappen alvorens te komen tot een product met een abysmaal lage opbrengst – het soort drug dat industrieel moet worden gemaakt en met veel optimalisatie om economisch haalbaar te zijn. Ambien daarentegen kan worden bereid in één enkele stap, één enkele potreactie met een opbrengst van 72%. De combinatie van praktische onbereikbaarheid en wonderbaarlijke klinische resultaten verhief gaboxadol tot een bijna mythische status onder farmaceutische pijplijn-knappe insomniacs en de hypnotische cognoscenti. Gaboxadol leek exemplarisch voor een farmaceutische industrie die liever minimaal werkzame medicijnen zonder bijwerkingen verkocht dan medicijnen die misschien wel een therapeutisch effect hadden maar de maker in gevaar brachten.

En toen, voor al mijn zoeken, vond gaboxadol uiteindelijk mij: terwijl ik op zoek was naar voorraden in de catalogus van een klein laboratorium in Kopenhagen, vond ik gaboxadol voor de verbazingwekkend lage prijs van twintig dollar per gram, een aanzienlijke verbetering ten opzichte van de 1000 dollar die de multinationale chemicaliënleverancier Sigma-Aldrich rekende. Binnen een week had ik een zakje met twee gram briljant wit poeder, compleet met 1H en 13C kernspinresonantie spectra die de moleculaire structuur aangaven.

Ik had de resultaten van bijna elk gepubliceerd klinisch onderzoek gelezen en herlezen en dus verspilde ik geen tijd om een dosis van 20mg af te wegen en in mijn mond te laten vallen. Binnen vijftien minuten begon ik de effecten te voelen. Er was geen euforie, geen psychedelische ideatie, en geen commando hallucinaties (behalve, misschien, “Ga liggen en ga slapen”). Die nacht viel ik drie uur voor mijn gebruikelijke bedtijd van vier uur in slaap en genoot van een diepgaande rustgevende, ononderbroken nachtrust, een die niet beter had kunnen zijn als Hypnos zelf me in zijn fluwelen bed in een grot was komen instoppen, omgeven door klaterende rivieren van gistende slaapverwekkende kruiden. Dit was niet de zwarte, verwarde coma-slaap die sommige hypnotica zich veroorloven; het voelde eerder als de moeiteloze slaap die je ervaart na een dag van sterke fysieke inspanning. Het voelde als een gezonde slaap – echte slaap.

De volgende nacht verhoogde ik de dosis tot 35 mg sublinguaal, en het was toen dat de relatie van gaboxadol met muscimol duidelijk werd. In mijn verduisterde slaapkamer kon ik buitenaardse muziek horen die uitging van de motor van een boxventilator, het zoemen van witte ruis vertraagde en nam het karakter aan van een elektrische altviool, de verschillende schaduwen van de kamer werden bezield door vreemde bewegingen, alsof ze werden geworpen door een flikkerende kaars – maar niets van dit alles bleek afleidend. Opnieuw viel ik in een alles verterende sluimer. De volgende dagen gebruikte ik het opnieuw, en opnieuw, en opnieuw, en opnieuw. En toen ik ermee stopte, was ik verbaasd dat er inderdaad geen sprake was van ontwennings- of stopzettingsgerelateerde slapeloosheid. Blijkbaar waren de geruchten waar: gaboxadol was het perfecte hypnoticum. Ik besloot een monster van de stof op te sturen naar een bevriende toxicoloog voor analyse met gaschromatografie-massaspectroscopie (GC-MS). Toen de resultaten terugkwamen, waren ze niet consistent met gaboxadol, maar wezen ze eerder op de chemische stof iboteenzuur, een hersenlesionerend middel.

In het leven zijn er dingen die je eigenwaarde kunnen opkrikken, zoals een nieuwe romance of een ongevraagd compliment van een vreemde, en er zijn dingen die je eigenwaarde niet opkrikken, zoals te horen krijgen dat je de afgelopen twee weken jezelf herhaaldelijk hebt vergiftigd met een hoog potent hersenlesionerend middel. De ochtend dat ik de resultaten van de GC-MS analyse las, kwam ik mijn bed niet uit en bleef lange tijd roerloos liggen denken over hoe ik nooit meer zou kunnen denken.

 Additionally, ibotenic acid has enjoyed some uses outside the arena of brain lesioning, most notably as an experimental seasoning. The scientist Tsunematsu Takemoto found ibotenic acid possesses the ability to enhance food flavor at a threshold one tenth that of MSG, characterizing the agent as having "mild, subtle, delicate taste and a good body, and the taste is a lingering one." Ibotenic acid's extreme umami intensity produced both vegetable and miso soups that were for 90 percent of tasters preferable to ibotenic acid–free control soups.

Er was de mogelijkheid dat de veronderstelling dat ik onomkeerbare hersenschade had opgelopen hypochondrisch was. Net als muscimol is iboteenzuur een alkaloïde die voorkomt in de A. muscaria paddestoel, maar geen van de talrijke A. muscaria vergiftigingen in de toxicologische literatuur suggereerden blijvende cognitieve stoornissen, en de meeste studies naar door iboteenzuur veroorzaakte hersenletsel betroffen directe intracerebrale injectie. Mensen hebben experimenteel doses zuiver iboteenzuur tot 100 mg geconsumeerd zonder neurologische bijwerkingen, maar dit alles veranderde niets aan het feit dat er meer dan veertig wetenschappelijke publicaties waren met de woorden “iboteenzuur” en “laesie” in hun titels.

Een van de meest beangstigende dingen aan de menselijke geest is misschien wel hoe slecht hij zijn eigen functioneren kan inschatten en, meer specifiek, zijn eigen tekorten kan detecteren. Het wordt al snel ingewikkeld als je de prestaties van een instrument probeert te meten met het instrument dat gemeten wordt. In 1969 voerde de Nederlandse psychiater Herman van Praag een reeks experimenten uit op depressieve patiënten met een nieuw middel, 4-chlooramfetamine, waarvan hij ontdekte dat het een aanzienlijk therapeutisch effect had en uitstekend werd verdragen; geen enkele patiënt klaagde over bijwerkingen. Hoewel Praag dit werk halverwege de jaren ’70 stopzette, wordt 4-chlooramfetamine vandaag de dag nog steeds op grote schaal gebruikt, niet als antidepressivum maar als neurotoxine voor het selectief vernietigen van serotonine-producerende neuronen bij proefdieren. Het punt is dat mensen niet noodzakelijk veranderingen in hun eigen hersenen kunnen voelen. Veel hersenaandoeningen gaan gepaard met een evenredig onvermogen om ze op te merken. De latere stadia van Alzheimer, bijvoorbeeld, worden bij veel mensen gekenmerkt door een volledige ontkenning van de ziekte.

Maar ik kon de tekorten voelen: een vermindering van het werkgeheugen, verminderde focus, verminderde verbale vloeiendheid. Ik bracht mijn ritten met de metro diep door in gedachten over metacognitie en gedachten over het denken over metacognitie, het Dunning-Kruger effect, anosognosie, en de verre hoop op vooruitgang in neurale transplantatie. Ik voelde me zeer ongemakkelijk bij het woord “laesie” en vermeed het wanneer mogelijk, maar of ik het leuk vond of niet, laesies waren in mijn gedachten. Het was niet alleen dat ik geplaagd werd door zorgen; de zorgen hielden me ook ’s nachts wakker, en ik raakte er langzaam aan gewend om de zon te zien opkomen terwijl ik inwendig debatteerde over hoe sterk het letsel veroorzakende vermogen van sublinguaal toegediend iboteenzuur kon zijn ten opzichte van die waargenomen bij intracerebrale injectie.

 Why the original GC–MS analysis produced a spectrum so strongly aligned with the theoretical mass and fragments of ibotenic acid is still unclear. The low thermostability of ibotenic acid and gaboxadol necessitates derivatization of either compound before it can be subjected to the high temperatures of GC–MS, meaning that, paradoxically, even ibotenic acid would not produce the expected spectrum for ibotenic acid.

Dat het monster echter iboteninezuur zou zijn geweest, leek erg vreemd: de meeste wetenschappelijke leveranciers verkopen iboteninezuur voor een veel hogere prijs dan gaboxadol; en het is een oud gezegde dat het lesioneren van de hersenen van je klanten met glutamatergische excitotoxinen slecht is voor de zaken. Ik begon me af te vragen of gaboxadol zich zou kunnen gedragen als het structureel vergelijkbare iboteninezuur wanneer het wordt onderworpen aan de hoge oventemperaturen van GC-MS. Ik bracht het monster terug naar het lab van mijn vriend en we herhaalden de kernspinresonantie analyse om het te vergelijken met zowel de spectra van de verkoper als een referentie in de patentliteratuur. Gaboxadol bevat twee belangrijke koolstofatomen die zijn structuur onderscheiden van die van iboteenzuur, en elk van hen is gebonden aan twee waterstofatomen die een uniek signaal produceren dat niet aanwezig is in iboteenzuur. Toen ik het signaal van deze waterstofatomen zag, was ik dolgelukkig, de spontane neuroregeneratie ervarend die me in staat zou stellen dingen te doen zoals artikelen schrijven over het hartzeer van psychogene hersenbeschadiging.

Sinds Merck in 2007 stopte, is gaboxadol zonder succes geprobeerd als een aanvulling op SSRI-gebaseerde antidepressieve therapie, maar alle latere analyses hebben de werkzaamheid ervan als hypnoticum verder ondersteund, met name bij ouderen. Onlangs nog konden 101 proefpersonen met gaboxadol in slaap vallen en in slaap blijven terwijl ze werden blootgesteld aan een opgenomen stroom van continu wegverkeerslawaai. Ik bewaar mijn kleine hoeveelheid resterende gaboxadol in een flesje als analytische referentie en als herinnering aan de ontzagwekkende kracht van het nocebo-effect, en neem nu genoegen met warme kamillethee, time-release melatonine, en af en toe een houten bakje muscimol-urine.