1755年、博物学者ステパン・クラシェニンコフはシベリアで初めて摂取したロシア兵にアマニタケの影響を観察した。 目に見えない力にとらわれたと主張する兵士たちは、キノコの奇妙でしばしば暴力的な命令に従った。 使用人が主人を絞め殺した。 ある兵士は、ひざまずき、神の前で罪を告白するよう命じられた。 クラシェニンコフの通訳は、キノコの酒を飲んで「ムホムホの命令で、腹部を切り裂くほど狂喜乱舞した」。 このムホモールを食べたある兵士は、ある量を食べると行軍中の疲労が軽減することを発見したが、さらにキノコを食べると「睾丸を掴んで死んだ」

 Comparing the behavior of Krasheninnikov's soldiers with a few recent case reports on the well-known GABA modulator Ambien (zolpidem tartrate) will reveal striking similarities. A 2010 article entitled "Command Hallucinations with Self-Stabbing Associated with Zolpidem Overdose" may be an apposite place to begin.

クラシェニンコフの報告は、脳のニューロンの約半分で興奮性のインパルス伝達を減少させる神経伝達物質に働きかけるGABA作動性の錯乱剤を、薬物の未経験者が持つ反応として説明しているようである。 その後、何世紀にもわたって、彼が述べたような常軌を逸した習慣を熱心に報道した結果、スターリン時代に始まり、KGBによって継続された駆除キャンペーンが最高潮に達し、1980年までに伝統的なムスカリア使用は完全に根絶されたと言われている。 シャーマンがヘリコプターから投げ落とされたり、凍った湖に沈められたり、あるいは単に撃たれて、その太鼓が戦利品として保管されたりしたと伝えられている一連の暗殺事件によって、表向きは反共産主義のシベリアのきのこ伝統が組織的に破壊される一方で、国際的な生化学者は、ムシモールが持つ非常に大きな価値を認めていたのである。

薬化学者でGABAの専門家であるPovl Krogsgaard-Larsenが率いるデンマークの研究チームは、数十種類のムシモール誘導体の合成を開始し、発表した。 ムッシモールと同様にGABAA受容体の直接的なアゴニストとして作用し、経口摂取が可能な誘導体であったのだ。 ムシモールと同じようにGABAA受容体に直接作用する誘導体で、経口摂取が可能で、しかもムシモールよりも毒性が低い。 この化合物は、後にガボキサドールとして知られるようになる。

比較的最近まで、自己実験は創薬の重要な要素であり、Krogsgaard-Larsenはガボキサドールの独自性を認識すると、その定性的効果を特徴付けるために薬の投与量を増やして摂取させた。 「血液を採取し続けましたよ」。 「普段は血が怖いし、注射の痛みも嫌いなのですが、今回は怖くなく、痛みも全くありませんでした。 10mgで、歩いているときの一般的な感覚は、まるでビールを2～3杯飲んだかのようで、とても快適でした。” クロッグスガード・ラーセンは、ガボキサドールの特許を申請し、製薬会社のルンドベック社に譲渡した。 9382>

ガボキサドールが、少なくとも17世紀以来、幻覚的な錯乱を引き起こすと認識されてきたキノコの活性原理に関する研究の成果であることを考えると、その異常な「副作用」は予測できたはずだ。 しかし、ガボキサドールは当初からアイデンティティの危機を迎えていた。 新薬の試験にありがちなことだが、最初の試験対象者は精神障害者であった。 抗精神病薬の長期使用者を苦しめる運動障害である遅発性ジスキネジアの患者18名に、10mgから強力な錯乱作用を持つ120mgまでの用量を毎日投与したのである。 反復運動には変化がなかったが、鎮静、錯乱、めまいなどの副作用が見られた。 ある精神分裂病患者は「3時間混乱状態が続き、その後そのエピソードを記憶喪失に陥った」という。 9382>

次に、14人の進行期癌患者が、非麻薬性、非中毒性鎮痛剤としてガボキサドールを試す試験に参加しました。 ガボキサドールの筋肉内注射は、悪性腫瘍の痛みに対して有効であり、アヘンに関連する死亡事故の根底にある呼吸障害を引き起こすことはないことが証明されました。 患者は多幸感、「ビールを2、3杯飲みすぎた」感覚、「頭が “閉じた “感覚」などを報告した。

Tardive-dyskinesia studyが失敗したことに続いて、Johns Hopkinsの臨床医はgaboxadolを一般化不安障害の患者8人にテストした。 この薬はある程度症状を和らげたが（プラセボに比べれば大したことはない）、またしても患者は副作用を口にした。 8人中5人が非現実感を訴え、1人は「以前高熱の時に経験したような夢のような錯覚」と表現した。 さらに、めまい、脱人格化、そしてもちろん眠気があった。 ガボキサドールが本当に効能を欠いていたのか、それともバリウムの穏やかで幻覚を見ない気だるさに慣れた不安な患者を単に混乱させたのかは不明であるが、はっきりしているのは、この薬がまだ自分の居場所を見つけることができなかったということである。

バリウム、アンビアン、ザナックス、アルコールなど、一般的なGABA作動薬のほとんどはGABAA受容体に作用して、人間の脳にすでに自然に循環しているGABAの効果を高めるが、ムシモールとガボキサドールはいずれも内因性GABA濃度とは無関係に効果を発揮し、ニューロン上の本来のGABAに取って代わるという。 このため、Krogsgaard-Larsenは、ガボキサドールはハンチントン病に対する有効な治療薬になるかもしれないと考えている。ハンチントン病では、GABAの産生が低下し結合部位が減少するため、従来の薬では効果が限られていたのだ。 しかし、ガボキサドールは120mgの高用量でも、この病気の特徴である不随意運動を抑えることはできなかった。 また、1名の患者は睡眠前の幻覚を報告し、5名の参加者全員が傾眠と解離を経験した。 さらに、てんかん、躁病、痙縮に対する介入としてgaboxadolを採用した試験が行われたが、いずれも対象疾患と避けられない睡眠欲に対して同じように混合から負の結果が特徴的であった。

Krogsgaard-Larsen は、80年代前半に繰り返された臨床的失敗に直面して、ガボキサドールの可能性を擁護するレビューを Neuropharmacology 誌に発表し、さらなるヒト試験を求め、報告された副作用を新薬の若気の至りに過ぎない、確かに腸溶性コーティングで解決できないことはないと切り捨てたのである。 しかし、その副作用が、ガボキサドールの医薬品としての可能性を示す特性そのものであるとは、一言も言っていない。 そして、この薬はお蔵入りになった。 その後、ガボキサドールは、アルツハイマー病患者に160mgという前代未聞の高用量を投与して失敗した1つの試験を除いて、齧歯類や時折小猿のGABAA受容体の上で踊りながら、大きくて睡眠障害のある人間の脳を無視して10年間を過ごした

1996年に、マックスプランク精神医学研究所の睡眠学者マリック・ランセルが、先達から逃れてきた関係を作った。 彼女は、ラットを用いた試験で、ガボキサドールが効果的に睡眠を誘発するだけでなく、睡眠の自然な構造を維持することに注目したのである。 従来のベンゾジアゼピン系催眠剤（前述のバリウムやザナックスなど）はレム睡眠を抑制するが、ガボキサドールはレム睡眠を妨げず、ノンレム睡眠のうち夢のある段階、記憶の定着や休息感に重要な徐波睡眠の時間を長くするのだそうだ。 この薬は、臨床試験に再導入され、ヒト試験において、業界標準のアンビアンと同等の効果を示し、アンビアンの服用後によく見られる反跳性不眠症を引き起こすことなく、優れた成績を収めた。 ネズミの場合、ガボキサドールは耐性を生じることなく繰り返し投与することができ、事実上すべての他の催眠薬のようにアルコールと相乗的に作用することはない。 徐波睡眠の平均時間は年齢とともに短くなるため、この薬は高齢者に特に有効であることがわかった。 メルク社は、ルンドベック社に2億7千万ドルを支払い、ガボキサドールの米国での販売権を獲得し、2009年までに3億5千万ドルの利益をもたらすと予想した。 2007年までにガボキサドールは第3相臨床試験に入り、ルンドベックはペンシルバニアに事務所を設立して、サノフィのアンビアンが前年に誇った15億ドルの売上を奪うだろうと、この薬の米国での販売を監督していました。 しかし、またしても同じことが起こった。 ルンドベック社は、高用量で幻覚やその他の精神的副作用を経験した薬物乱用者の研究結果（詳細は未発表）を理由に、開発を中止することを発表したのだ。 一方、メルク社の担当者は、有効性がないことを理由に挙げた。 特筆すべきは、この時期、製薬業界は睡眠に大きな不安を抱いていたことである。 2006年から、アンビアンによるせん妄の奇妙な報道がマスコミを賑わすようになった。 パトリック・ケネディが夢遊病的にクラッシュしたマスタングのオープンカーで目覚めたとか、ベッドで空の食品容器を発見した人がいて、夜中に抑えきれないほど大食いした証拠だとか、オーストラリアの女性が筆を片手に目覚めたら玄関のドアを塗り直していたとか、10代の若者が母親のクレジットカードを盗んで余裕も世話もないアルパカを4頭購入したと報じられたりした。 タイガー・ウッズの愛人レイチェル・ウチテルは、抑制効果がなく催淫効果のあるこの薬を利用し、「私たちはクレイジーなアンビエンセックスをしている」と誇らしげに宣言したと述べています。 関節炎治療薬バイオックスの心臓毒性は、2004年にフェンフェン以来の大規模な医薬品回収を引き起こし、同社は和解金として数十億ドルを支払うことになりました。メルクは突然、当然のことながら、アメリカを催眠状態にする競争において、アンビエンのジェネリック医薬品と競争する意志を失いました。 同社の選択は、何百万人もの不眠症患者から安全で非中毒性の治療薬を奪うことになったかもしれないが、反実仮想にこだわらない方がいい。 もしかしたら、メルク社の予言は正しかったのかもしれない。もしかしたら、メルク社のおかげで、ガボキサドールの常用者で錯乱した新世代の人々が、木製の尿器を手に、会社の利益がドブに落ちる一方で生命の水を儀式的にリサイクルすることから解放されたのかもしれない（ムシモールと同様に、ガボキサドールはほとんど尿中に変化なく排泄されるのだ）。 もしかしたら、動物の皮に包まれた不眠症の患者たちが、FDAによるガボキサドールのジェネリック製剤の認可を早めるために太鼓を叩きながら、トナカイと処方箋を交換しようと薬局に群がっていたかもしれないのだ。 9382>

以上、ガボキサドールを試してみたいという私の希望は、太陽の下で天狗になったように崩れ落ちたのです。 Povl Krogsgaard-Larsenのオリジナルプロセスは、市販されていない前駆体から始まり、最低でも6つの合成工程を経て、収率がひどく低い製品に辿り着く。 逆に、アンビエンはワンポットの反応で72%の収率で調製できる。 実用化の難しさと奇跡的な臨床結果が相まって、ガボキサドールは製薬会社のパイプラインに詳しい不眠症患者や催眠薬の専門家たちの間で神話的な地位に近い存在となった。 コペンハーゲンの小さな研究所のカタログで消耗品を探していたところ、1グラム20ドルという驚くほど安い値段でガボキサドールを見つけたのです。 1週間もしないうちに、2グラムの真っ白な粉末と、その分子構造を示す1Hおよび13C核磁気共鳴スペクトルが入った袋を手に入れました

ほとんどすべての発表された臨床試験の結果を読み直したので、時間をかけずに20mgを計量して口に放り込みました。 15分以内に効果を感じ始めました。 多幸感もなく、サイケデリックな考えもなく、幻覚もない（「横になって寝ろ」というのは例外）。 その夜、私はいつもの午前4時就寝の3時間前に眠りにつき、深く安らかな、途切れることのない眠りを満喫した。 これは、催眠剤にありがちな黒ずんだ昏睡状態ではなく、むしろ一日中身体を酷使した後の楽な眠りのようなものだった。

次の晩、私は量を35mgに増やし、ガボキサドールとムシモールの関係を明らかにしました。 暗い寝室では、扇風機のモーターから異世界の音楽が聞こえ、ホワイトノイズのブザーが遅くなり、電気ビオラのような性格になり、部屋の様々な影が、ゆらめくろうそくのように奇妙な動きでアニメーション化されましたが、どれも気が散ることはありません。 しかし、それも気にならず、私は再び眠りについた。 翌日もまた、何度も何度も使った。 そして、服用を中止したとき、禁断症状や中止による不眠症が全くないことに驚いた。 どうやら、ガボキサドールは完璧な催眠剤だという噂は本当だったようだ。 私は、そのサンプルを友人の毒物学者に送り、ガスクロマトグラフ質量分析法（GC-MS）で分析してもらうことにした。

人生には、新しいロマンスや見知らぬ人からの即興の褒め言葉など、自尊心を高めてくれるものもあれば、過去2週間、高活性の脳溶血剤で繰り返し自分を毒殺していたことを知るなど、自尊心を高められないものもあるのです。 GC-MSの分析結果を読んだ朝はベッドから出られず、もう二度と考えることができないのだろうかと、ずっと動かずにいました」

 Additionally, ibotenic acid has enjoyed some uses outside the arena of brain lesioning, most notably as an experimental seasoning. The scientist Tsunematsu Takemoto found ibotenic acid possesses the ability to enhance food flavor at a threshold one tenth that of MSG, characterizing the agent as having "mild, subtle, delicate taste and a good body, and the taste is a lingering one." Ibotenic acid's extreme umami intensity produced both vegetable and miso soups that were for 90 percent of tasters preferable to ibotenic acid–free control soups.

取り返しのつかない脳障害が発生したと考えるのは、心気症かもしれません。 イボテン酸は、ムシモールと同様、ムスカリア茸に含まれるアルカロイドですが、毒物学の文献にある数多くのムスカリア中毒の中で、認知機能障害の持続を示唆するものはなく、イボテン酸による脳病変の研究は、ほとんどが脳内直接注射によるものでした。 ヒトが実験的に 100mg もの純粋なイボテン酸を摂取しても、神経学的な後遺症は認められなかったが、タイトルに「イボテン酸」と「病変」という言葉が含まれる科学出版物が 40 本以上もある事実は、何ら変わることはなかった。 ある機器の性能を測定される機器で測定しようとすると、事態はすぐに複雑化します。 1969年、オランダの精神科医ハーマン・ヴァン・プラーグは、新薬の4-クロロアンフェタミンを使ってうつ病患者を対象に一連の実験を行い、大きな治療効果と忍容性があり、副作用を訴えた患者が一人もいないことを発見しました。 しかし、4-クロロアンフェタミンは、抗うつ薬としてではなく、実験動物のセロトニン産生ニューロンを選択的に破壊する神経毒として、今日でも広く使用されている。 要は、人間は必ずしも自分の脳の変化を感じることはできないのだ。 脳の多くの障害には、それに見合うだけの気づきのなさがある。 たとえばアルツハイマー病の後期は、多くの人が病気を完全に否定するのが特徴です。

しかし私は、ワーキングメモリの減少、集中力の低下、言葉の流暢さの低下といった障害を感じることができました。 地下鉄に乗っている間、私はメタ認知について考え、メタ認知について考えること、ダニング-クルーガー効果、アノソノジア、そして神経移植の進歩という遠い希望について深く考え込んでいました。 私は「病巣」という言葉を極端に嫌うようになり、可能な限り避けていましたが、好むと好まざるとにかかわらず、病巣は私の頭の中にあったのです。 心配で夜も眠れず、イボテン酸の舌下投与による病変形成能が脳内注入による病変形成能に比べてどの程度強いかを内心で議論しながら日の出を見るのが徐々に習慣になった。

 Why the original GC–MS analysis produced a spectrum so strongly aligned with the theoretical mass and fragments of ibotenic acid is still unclear. The low thermostability of ibotenic acid and gaboxadol necessitates derivatization of either compound before it can be subjected to the high temperatures of GC–MS, meaning that, paradoxically, even ibotenic acid would not produce the expected spectrum for ibotenic acid.

しかし、サンプルがイボテン酸であることは非常に奇妙に思えました。ほとんどの科学サプライヤーはイボテン酸をガボキサドールよりはるかに高い価格で販売しており、顧客の脳をグルタミン酸系興奮毒素で障害することはビジネス上よくないということは昔から言われています。 ガボキサドールは、GC-MSの高いオーブン温度で分析すると、構造的によく似たイボテン酸のような挙動を示すのではないか、と思い始めたのである。 私はサンプルを友人の研究室に持ち帰り、核磁気共鳴分析を繰り返し、ベンダーのスペクトルや特許文献の参照文献と照らし合わせました。 ガボキサドールには、イボテン酸と構造を異にする重要な炭素原子が2つあり、それぞれが2つの水素原子と結合して、イボテン酸にはない独特のシグナルを発していたのです。 これらの水素のシグナルを見たとき、私は大喜びで、心因性脳損傷の心の傷についての記事を書くようなことができるようになる、自発的な神経再生を経験しました。

Merck が2007年に中止して以来、ガボキサドールはSSRIベースの抗うつ療法の補助薬として試みましたが成功しませんでしたが、その後のすべての分析は、特に高齢者に対する催眠薬としての効果をさらに裏付けるものとなっています。 最近では、ガボキサドールによって、101人の被験者が連続した道路交通騒音の記録にさらされながら眠りに落ち、そのまま眠り続けることができた。 私は、分析資料として、またノセボ効果の偉大な力を思い出させるために、少量のガボキサドールを小瓶に入れ、今は暖かいカモミールティー、タイムリリースメラトニン、そして時々ムシモールの尿の木のボウルでやり過ごしています

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