免疫システムは、主に感染性病原体から保護するという役割で認識されていますが、おそらく免疫細胞のあまり目立たない機能は、変化した細胞（すなわち癌）を見つけて排除するという体内の調査であります。 適応免疫系には、外来タンパク質を認識する能力が備わっているため、適応免疫細胞は、いわゆるネオアンチゲンを示す変異した腫瘍を認識することができます。ネオアンチゲンは、かつて自己タンパク質だったものが、そのペプチド配列が変化し、もはや内在性のものとして認識されなくなったものです。 そこで、免疫によって病原体に対する免疫反応を人為的に引き起こすことができるのであれば、なぜ腫瘍に対するワクチン接種はできないのでしょうか。 腫瘍細胞抽出物に基づく製剤から、腫瘍抗原を搭載した樹状細胞に基づく戦略（マイルストーン17）、複数の送達システムとアジュバントを特徴とする精製変異腫瘍抗原自体の投与まで、幅広い製剤の前臨床研究は、動物モデルにおいて様々なレベルの成功を収めてきました。

しかし、たとえば細菌に対するワクチン開発に対するがんワクチン開発の重大な限界は、細菌が完全に異物で、完全に人間以外のタンパク質でできているのに対し、腫瘍細胞は内因性タンパク質の大部分を保持しており、したがって免疫系にほとんど容認されていることです。

ワクチン接種によって抗ネオアンチゲン免疫反応を獲得するマウスがんモデルでのいくつかの報告に続き、2015年の小規模第I相試験では、メラノーマネオアンチゲンの混合物を負荷した樹状細胞で免疫された進行メラノーマ患者3人のネオアンチゲン特異的免疫の増強について述べました。 この試験は、患者の転帰を評価するようには設計されていなかったが、腫瘍特異的抗原に対する免疫系を効果的に高める方法を示したものであった。 この画期的な論文から約2年後、この戦略をさらに推し進め、進行した悪性黒色腫の患者にネオエピトープを接種した2つの報告がNature誌に掲載されました。 その1つでは、Catherine Wu氏らが、予測される個人腫瘍ネオアンチゲンを含む13〜20アミノ酸長のペプチドからなるワクチンを考案し、外科的腫瘍切除の既往がある患者に投与し、免疫した6人の患者のうち4人で25カ月後に病気の再発が見られなかった。 もう一つの研究では、Ugur Sahinらが、合成ペプチドの代わりにRNAベースのポリ-ネオ-エピトープ懸濁液を使用するという、異なるワクチン処方に従った。この研究でも、ワクチン接種した患者は複数のワクチンネオエピトープに対してT細胞反応を起こし、転移イベントの割合が低下した。 おそらくより重要なのは、がんワクチンが他の免疫療法、特に免疫チェックポイント阻害療法をうまく補完することが期待されることで、この2つのアプローチは直交する免疫メカニズムに従っているからです。 実際、この2つの研究は、いずれかのワクチン製剤と免疫チェックポイント阻害を組み合わせることで、効果が得られることを示唆しています。 ネオエピトープの予測および同定は、抗原提示を決定するヒト白血球抗原分子へのネオエピトープ結合の予測のような、さまざまなバイオインフォマティクスツールによる処理を必要とする次世代シーケンスデータに基づいている。

その他の困難は生物学的なもので、多くの腫瘍タイプ (神経芽腫、膵臓がん、前立腺がんなど) は変異負荷が低く、ネオアンチゲンの同定を妨げているのです。 投与量や代替療法との組み合わせを最適化して効率を最大化するには、患者や腫瘍の不均一性を考慮する必要がある。 この点で、患者の層別化と反応予測因子の統合が必要かもしれません。

既製の治療法を生み出すすべての努力の中で、個々の患者のためにワクチンを設計するという挑戦は、至難の業に思えるかもしれません。 しかし、適応免疫系に固有の精緻な特異性に基づいているため、がんワクチンは、今日の臨床における他のほとんどのがん治療法にはまだ手の届かないレベルの標的性を提供します。