A szerencsejáték-kaszinó megnyitásának ötlete Monacóban Caroline hercegnőé, Florestan herceg ravasz, üzleti gondolkodású házastársáé. A tervezett vállalkozásból származó bevételeknek kellett volna megmenteniük a Grimaldi-házat a csődtől. Az uralkodó család tartós pénzügyi problémái különösen azután váltak akuttá, hogy két szakadár város, Menton és Roquebrune elvesztette adóbevételeit, amelyek 1848-ban kikiáltották függetlenségüket Monacótól, és megtagadták a Grimaldik által kivetett, olívaolajra és gyümölcsre kivetett adók megfizetését.
1854-ben Károly, Florestan fia és Monaco leendő hercege felbérelt egy csapat franciát – Albert Aubert írót és Napoleon Langlois üzletembert -, hogy dolgozzanak ki egy fejlesztési tervet és írjanak egy prospektust, hogy 4 millió frankot szerezzenek, ami szükséges volt egy különböző betegségek kezelésére szolgáló gyógyfürdő, egy szerencsejáték kaszinó építéséhez a Bad Homburg-i kaszinó mintájára és angol stílusú villákhoz. Aubert és Langlois 30 évre szóló koncessziót kapott egy fürdőhely és játékasztalok üzemeltetésére, és 1856. december 14-én megnyitotta az első kaszinót a Villa Bellevu-ban. Az épületet csak ideiglenes helyszínnek szánták, és egy szerény kastély volt La Condamine-ban.
Az 1850-es évek végén Monaco valószínűtlen hely volt egy üdülőhely sikeréhez. A Monaco Nizzával és Európa többi részével való összeköttetéséhez szükséges utak hiánya, a látogatók számára kényelmes szálláshelyek hiánya, valamint az, hogy a koncessziósok nem népszerűsítették az új üdülőhelyet, az eredetileg vártnál jóval kevesebb vendéget eredményezett. Mivel nem tudták előteremteni a veszteséges vállalkozás működtetéséhez szükséges tőkét, Aubert és Langlois átengedték jogaikat Frossard de Lilbonne-nak, aki viszont 1857-ben Pierre Auguste Davalnak adta át azt.
A kezdeti időszakban a kaszinót többször is áthelyezték, míg végül a Les Spelugues (magyarul: A barlangok) nevű területre került. Az építkezés ezen a helyszínen 1858. május 13-án kezdődött Gobineau de la Bretonnerie párizsi építész tervei alapján, és 1863-ban fejeződött be. Gobineau de la Bretonnerie tervezte a szomszédos Hôtel de Paris Monte-Carlo-t is (1862-ben épült).
Noha a kaszinó 1859-ben kezdett nyereséget termelni, Daval nem volt képes a feladatra. Elődeihez hasonlóan ő is inkompetens volt, és nem volt képes arra, hogy a szerencsejáték-vállalkozást a Caroline hercegnő által elképzelt léptékűvé tegye. Frusztráltan elküldte magántitkárát, M. Eyneaud-t Németországba, abban a reményben, hogy François Blanc francia vállalkozót, a Bad Homburg-i kaszinó üzemeltetőjét beszervezi. Blanc visszautasította az ajánlatot. Caroline hercegnőnek sok időbe és meggyőzésbe került, hogy meggyőzze Blanc-ékat, költözzenek Monacóba. Caroline hercegnő még Madame Blanc-hoz is fordult, akivel első Bad Homburg-i látogatása során barátkozott össze, azzal a javaslattal, hogy Monaco enyhe éghajlata jót tenne Madame Blanc beteg egészségének.
Végül 1863-ban François Blanc beleegyezett, hogy átvegye a monacói kaszinóüzletet. Az új vállalkozás irányítására egy társaság – a Societe des Bains de Mer et du Cercle des Etrangers – alakult 15 millió frankos tőkével. A prominens befektetők között volt Charles-Bonaventure-François Theuret, Monaco püspöke és Pecci bíboros, a későbbi XIII. Leo pápa. Blanc lett a társaság egyetlen többségi részvényese, és 50 évre szóló koncessziót kapott, amely 1913-ig tartott. Blanc a kapcsolatait felhasználva gyorsan előteremtette a szükséges tőkét, és megkezdte a hatalmas építkezést. Blanc ragaszkodása nyomán a Spelugues nevű területet, ahol a szerencsejáték-komplexum elhelyezkedett, átnevezték, hogy a kaszinó látogatói számára vonzóbbnak tűnjön. Több javaslatot is megfontoltak, végül Károly herceg tiszteletére a Monte Carlo nevet választották.
1878-79-ben a kaszinó épületét átalakították és kibővítették Jules Dutrou (1819-1885) és Charles Garnier, a ma Palais Garnier néven ismert párizsi operaházat tervező építész tervei alapján. François Blanc ismerte Garnier-t, mivel Blanc legalább 4,9 millió aranyfranknyi kölcsönt nyújtott a francia Harmadik Köztársaság pénzszűkében lévő kormánynak, hogy az 1861-ben megkezdett operaház elkészülhessen. Végül 1875-ben nyitotta meg kapuit. A Casino de Monte Carlo átalakításai közé tartozott egy koncertterem hozzáépítése (amelyet Garnier tervezett és később Salle Garnier-nek neveztek el), amely a kaszinó tenger felé eső oldalán helyezkedett el, valamint a játéktermek és a nyilvános terek átalakítása és bővítése, amelyet főként Dutrou végzett el a kaszinó Place du Casino felé eső oldalán, ahol a Hôtel de Paris Monte-Carlo és a Hôtel de Paris Monte-Carlo is található volt.
1880-81-ben a kaszinót ismét kibővítették, a Dutrou által tervezett mór teremtől keletre, a szintén Garnier által tervezett Trente-et-Quarante játékteremmel. A későbbi bővítések és bővítések, valamint a Trente-et-Quarante játékterem Salle des Américains-szobává történő átalakítása nagyrészt eltüntette Garnier hozzájárulását a kaszinó ezen részéhez, kivéve néhány mennyezeti díszítést. 1898-99-ben a Salle Garnier-t Henri Schmit építész átalakította, elsősorban a színpad területén, hogy alkalmasabb legyen opera- és balettelőadások megtartására. A Garnier eredeti homlokzatának nagy része és magának a nézőtérnek a belső kialakítása azonban megmaradt. A későbbi kiegészítések és átalakítások ellenére a kaszinó még mindig jellegzetesen Beaux Arts stílusú.
1921-ben a kaszinó kertjében rendezték meg az első női olimpiát.
A kaszinó kertjében rendezték meg az első női olimpiát.