Le système immunitaire est surtout reconnu pour son rôle de protection contre les pathogènes infectieux, mais une fonction peut-être moins évidente des cellules immunitaires consiste à surveiller l’organisme pour trouver et éliminer les cellules transformées (c’est-à-dire le cancer). En raison de la capacité intrinsèque du système immunitaire adaptatif à reconnaître les protéines étrangères, les cellules immunitaires adaptatives peuvent reconnaître les tumeurs mutantes présentant des néoantigènes, qui sont d’anciennes autoprotéines dont la séquence peptidique a été modifiée et qui ne sont plus reconnues comme endogènes. Alors, si l’on peut déclencher artificiellement des réponses immunitaires contre des agents pathogènes par des vaccinations, pourquoi ne pas vacciner contre des tumeurs ?

Des vaccins contre le cancer ont effectivement été développés, et les stratégies employées sont variées et imitent les approches utilisées pour le développement de vaccins contre des agents pathogènes infectieux. Des formulations basées sur des extraits de cellules tumorales, aux stratégies basées sur des cellules dendritiques chargées d’antigènes tumoraux (jalon 17), à l’administration des antigènes tumoraux mutés purifiés eux-mêmes, en passant par de multiples systèmes d’administration et adjuvants, la recherche préclinique d’une large gamme de formulations a rencontré des niveaux de succès variables dans les modèles animaux.

Mais une limitation importante du développement d’un vaccin contre le cancer par rapport au développement d’un vaccin contre une bactérie, par exemple, est que, alors que les bactéries sont des entités totalement étrangères, entièrement constituées de protéines non humaines, les cellules tumorales conservent la plupart des protéines endogènes et sont donc majoritairement tolérées par le système immunitaire. Le défi consiste alors à identifier des néoantigènes – des autoprotéines à l’origine qui, par l’acquisition de mutations, génèrent de nouveaux épitopes moléculaires reconnus comme étrangers par le système immunitaire – pour chaque patient.

Suite à plusieurs rapports dans des modèles murins de cancer sur le montage de réponses immunitaires anti-néoantigènes par la vaccination, un petit essai de phase I en 2015 a décrit un renforcement de l’immunité spécifique aux néoantigènes chez trois patients atteints de mélanome avancé qui ont été immunisés avec des cellules dendritiques chargées d’un mélange de néoantigènes de mélanome. Bien que l’essai n’ait pas été conçu pour évaluer les résultats pour les patients, il a montré un moyen de stimuler efficacement le système immunitaire envers les antigènes spécifiques de la tumeur. Il convient de noter que le mélanome se prête particulièrement bien à une approche vaccinale par néoantigène en raison de son lourd fardeau de mutation, qui facilite l’identification des néoantigènes et rend la tumeur intrinsèquement plus sensible à une réponse immunitaire spécifique à l’antigène.

Environ deux ans après cet article marquant, deux rapports publiés dans Nature ont poussé la stratégie plus loin, décrivant la vaccination de patients atteints de mélanome malin avancé avec des néoépitopes. Dans l’une des études, Catherine Wu et ses collègues ont conçu un vaccin composé de peptides de 13 à 20 acides aminés contenant des néo-épitopes tumoraux personnels prédits, à administrer à des patients ayant subi une résection chirurgicale préalable de la tumeur ; chez quatre des six patients immunisés, aucune récidive de la maladie n’a été observée 25 mois après la vaccination. Dans l’autre étude, Ugur Sahin et ses collègues ont suivi une formulation vaccinale différente, dans la mesure où ils ont utilisé une suspension de poly-néo-épitopes à base d’ARN au lieu de peptides synthétisés ; également dans cette étude, les patients vaccinés ont développé des réponses de cellules T contre de multiples néo-épitopes vaccinaux avec une réduction du taux d’événements métastatiques.

Ces premières études sont importantes car elles montrent une approche possible pour stimuler l’immunité antitumorale qui est sûre et potentiellement efficace. Peut-être plus important encore, on peut s’attendre à ce que les vaccins anticancéreux complètent bien les autres modalités d’immunothérapie – en particulier le blocage des points de contrôle immunitaire, car les deux approches suivent des mécanismes immunitaires orthogonaux. En effet, les deux études suggèrent un avantage à combiner l’une ou l’autre des formulations vaccinales avec l’inhibition des points de contrôle immunitaires.

L’un des principaux défis de la généralisation des vaccins anticancéreux sera d’optimiser le pipeline de fabrication complexe qui permet la personnalisation. La prédiction et l’identification des néo-épitopes sont basées sur des données de séquençage de nouvelle génération qui nécessitent un traitement par une gamme d’outils bioinformatiques, tels que ceux pour la prédiction de la liaison des néo-épitopes aux molécules d’antigènes de leucocytes humains qui déterminent la présentation de l’antigène. Les protocoles de fabrication actuels qui permettent la production de vaccins individualisés selon les bonnes pratiques de fabrication prennent encore plusieurs mois et sont coûteux.

D’autres difficultés sont de nature biologique : de nombreux types de tumeurs (comme le neuroblastome, le cancer du pancréas et le cancer de la prostate) ont une faible charge mutationnelle, ce qui entrave l’identification des néo-antigènes. Pour optimiser les doses et les combinaisons avec d’autres modalités thérapeutiques afin de maximiser l’efficacité, l’hétérogénéité des patients et des tumeurs devra être prise en compte. À cet égard, la stratification des patients et l’intégration de prédicteurs de réponse pourraient être nécessaires.

Dans le contexte de tous les efforts déployés pour créer des thérapies prêtes à l’emploi, le défi de concevoir un vaccin pour chaque patient peut sembler herculéen. Mais parce qu’il est basé sur la spécificité exquise inhérente au système immunitaire adaptatif, les vaccins contre le cancer offrent un niveau de ciblage qui est encore hors de portée de la plupart des autres thérapies anticancéreuses en clinique aujourd’hui.