En 1755, le naturaliste Stepan Krasheninnikov observa les effets du champignon Amanita muscaria sur des soldats russes en Sibérie l’ingérant pour la première fois. Se disant saisis par une puissance invisible, les hommes se soumettent aux ordres étranges et souvent violents du champignon. Un serviteur étrangle son maître. Un soldat s’est vu ordonner de s’agenouiller et a confessé ses péchés devant Dieu. L’interprète de Krasheninnikov a bu de l’alcool de champignon et « est entré dans une telle frénésie qu’il s’est ouvert l’abdomen, sur l’ordre… de mukhomor, le champignon ». Un soldat qui a mangé ce mukhomor a trouvé qu’une certaine dose réduisait sa fatigue pendant la marche, mais après avoir mangé plus de champignon, il « a saisi ses testicules et est mort. »

 Comparing the behavior of Krasheninnikov's soldiers with a few recent case reports on the well-known GABA modulator Ambien (zolpidem tartrate) will reveal striking similarities. A 2010 article entitled "Command Hallucinations with Self-Stabbing Associated with Zolpidem Overdose" may be an apposite place to begin.

Le rapport de Krasheninnikov semble décrire la réponse que les utilisateurs naïfs de drogues peuvent avoir aux délirants GABAergiques, qui agissent sur un neurotransmetteur qui réduit la transmission des impulsions excitatrices dans environ la moitié des neurones du cerveau. Les siècles suivants de reportages avides sur les coutumes excentriques qu’il avait décrites ont abouti à une campagne d’extermination commencée sous Staline et poursuivie par le KGB, qui aurait complètement éradiqué l’usage traditionnel de l’A. muscaria en 1980. Alors que les agents détruisaient systématiquement les traditions ostensiblement anticommunistes des champignons sibériens par le biais d’une série d’assassinats au cours desquels les chamans auraient été jetés d’hélicoptères, plongés dans des lacs gelés ou simplement abattus, leurs tambours étant conservés comme trophées, les biochimistes du monde entier reconnaissaient l’énorme valeur du muscimol, un alcaloïde psychoactif produit par l’A. muscaria, qui, au lieu d’être utilisé pour le traitement de l’asthme, peut être utilisé pour le traitement de l’asthme. muscaria, qui, au lieu de modifier l’activité du GABA endogène, le remplace dans le cerveau.

Une équipe de chercheurs danois dirigée par le chimiste médicinal et expert en GABA Povl Krogsgaard-Larsen a commencé à synthétiser et à publier des dizaines de dérivés du muscimol. Une molécule créée en 1977 se distingue : un dérivé qui, comme le muscimol lui-même, se comporte comme un agoniste direct du récepteur GABAA et peut être ingéré par voie orale. De plus, il était moins toxique que le muscimol. Ce composé allait être connu sous le nom de gaboxadol.

Jusqu’à une date relativement récente, l’auto-expérimentation était une composante essentielle de la découverte de médicaments, et donc lorsque Krogsgaard-Larsen a reconnu le caractère unique du gaboxadol, il a ingéré le médicament à des doses croissantes pour caractériser ses effets qualitatifs. « On nous faisait continuellement des prises de sang », m’a-t-il dit. « Normalement, j’ai peur du sang et je n’aime pas la douleur des aiguilles, mais cette fois-ci, je n’ai pas eu peur et il n’y a pas eu la moindre douleur. À 10 mg, la sensation générale que j’avais en me promenant était comme si j’avais pris deux ou trois bières – c’était une sensation très confortable. » Krogsgaard-Larsen a déposé un brevet pour le gaboxadol et l’a transféré à la société pharmaceutique Lundbeck. Puis vint une vague de tests sur l’homme.

Sachant que le gaboxadol était le produit de recherches sur le principe actif d’un champignon reconnu depuis au moins le XVIIe siècle pour induire un délire hallucinogène – un délire suffisamment profond pour que de nombreux Sibériens utilisent des bols en bois spécialisés pour voler et conserver l’urine de ceux qui venaient d’en prendre – ses « effets secondaires » inhabituels auraient dû être prévisibles. Pourtant, dès le début, le gaboxadol a souffert d’une sorte de crise d’identité. Comme c’est souvent le cas lors de l’essai de nouveaux médicaments, la première population d’essai était composée de malades mentaux. Dix-huit patients atteints de dyskinésie tardive, un trouble du mouvement qui affecte les utilisateurs à long terme de médicaments antipsychotiques, ont reçu des doses quotidiennes allant de 10 mg à 120 mg, une dose puissamment délirante. Aucun changement n’a été constaté dans leurs mouvements répétitifs, mais des effets secondaires ont été observés : sédation, confusion et vertiges. Un homme schizophrène « est resté dans un état de confusion pendant trois heures, suivi d’une amnésie de l’épisode ». Les auteurs ont conclu que les doses étaient peut-être trop faibles pour produire l’effet antihyperkinétique désiré, suggérant que le gaboxadol pourrait mieux fonctionner en tant qu’anxiolytique.

Puis sont arrivés quatorze patients atteints de cancer à un stade avancé dans un essai testant le gaboxadol comme analgésique non narcotique et non addictif. Les injections intramusculaires de gaboxadol se sont avérées efficaces contre la douleur cancéreuse maligne sans provoquer les problèmes respiratoires à l’origine de la plupart des décès liés aux opiacés. Les patients ont fait état d’une euphorie, de la sensation d’avoir bu « quelques bières de trop » et d’une « sensation de fermeture dans la tête ». Deux d’entre eux ont trouvé l’effet hypnotique du gaboxadol si fort qu’ils ont entièrement perdu connaissance.

Suivant la piste suggérée par l’étude infructueuse sur la dyskinésie tardive, des cliniciens de Johns Hopkins ont testé le gaboxadol chez huit patients souffrant de troubles anxieux généralisés. Si le médicament a permis d’atténuer dans une certaine mesure leurs symptômes (mais pas de manière significative par rapport au placebo), les patients ont une nouvelle fois évoqué des effets secondaires. Cinq des huit patients ont fait état d’un sentiment d’irréalité ; l’un d’entre eux a décrit « des illusions de type onirique semblables à celles qu’elle avait déjà connues lors d’une forte fièvre ». En outre, des sensations de vertige, de dépersonnalisation et, bien sûr, de somnolence ont été observées. On ne sait pas si le gaboxadol manquait vraiment d’efficacité ou s’il déroutait simplement les patients anxieux habitués à la douce langueur non hallucinatoire du Valium ; ce qui est clair, c’est que le médicament n’avait pas encore trouvé sa niche.

La plupart des médicaments GABAergiques couramment rencontrés – Valium, Ambien, Xanax, alcool – exercent leur effet sur le récepteur GABAA, augmentant ainsi l’efficacité du GABA circulant déjà naturellement dans le cerveau humain ; mais le muscimol et le gaboxadol exercent tous deux leur effet indépendamment des concentrations endogènes de GABA, remplaçant le GABA natif sur le neurone. C’est pourquoi, selon Krogsgaard-Larsen, le gaboxadol pourrait être un traitement viable de la maladie de Huntington, dans laquelle la production réduite de GABA et la diminution des sites de liaison limitent l’efficacité des médicaments traditionnels. Mais même à des doses de 120 mg, qui ne sont pas recommandées, le gaboxadol n’a pas réussi à réduire les mouvements involontaires qui caractérisent la maladie. Un patient a rapporté des hallucinations dans les moments précédant le sommeil, et les cinq participants ont souffert de somnolence et de dissociation. Il y a eu d’autres essais employant le gaboxadol comme intervention pour l’épilepsie, la manie et la spasticité, tous caractérisés par les mêmes résultats mitigés à négatifs sur le trouble cible et le désir inévitable de dormir.

Krogsgaard-Larsen a publié une revue dans la revue Neuropharmacology défendant le potentiel du gaboxadol face aux échecs cliniques répétés du début des années 80, appelant à davantage d’essais sur l’homme et rejetant les effets secondaires rapportés comme n’étant guère plus que les indiscrétions de jeunesse d’un nouveau médicament – certainement rien qu’un enrobage entérique ne pourrait réparer. À aucun moment il n’a proposé que les effets secondaires puissent être les propriétés mêmes qui définissaient le potentiel du gaboxadol en tant que médicament. Le médicament a donc été mis de côté. À l’exception d’un seul essai infructueux qui a utilisé une dose de 160 mg, plus élevée que jamais, chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, le gaboxadol a passé la décennie suivante à danser sur les récepteurs GABAA des rongeurs et, à l’occasion, du singe grivet, mais en négligeant le grand cerveau de l’homme, qui souffre de troubles du sommeil.

Puis, en 1996, Marike Lancel, somnologue à l’Institut Max Planck de psychiatrie de Munich, a fait le lien qui avait échappé à ses prédécesseurs. Elle a constaté, lors d’un essai sur des rats, que le gaboxadol non seulement induisait efficacement le sommeil mais préservait également l’architecture naturelle du sommeil. Les hypnotiques benzodiazépines traditionnels (tels que le Valium et le Xanax mentionnés plus haut) suppriment le cycle REM, mais le gaboxadol ne perturbe pas le REM tout en allongeant la durée du sommeil à ondes lentes, une phase de rêve du sommeil non-REM considérée comme importante pour la consolidation de la mémoire et le sentiment de repos. Le médicament a été réintroduit dans les essais cliniques et a donné des résultats exceptionnels dans les tests sur l’homme, montrant une efficacité comparable à celle de la norme industrielle, Ambien, sans provoquer l’insomnie de rebond qui suit généralement l’arrêt d’Ambien. Chez les rongeurs, le gaboxadol a pu être administré à plusieurs reprises sans qu’une tolérance ne se développe, et il n’a pas interagi de manière synergique avec l’alcool, comme le font pratiquement tous les autres hypnotiques. Comme la durée moyenne du sommeil lent diminue avec l’âge, le médicament s’est révélé particulièrement efficace chez les personnes âgées. Merck a proposé à Lundbeck de payer 270 millions de dollars pour les droits de vente du gaboxadol aux États-Unis et a prédit que le médicament rapporterait 350 millions de dollars de bénéfices d’ici 2009. C’est pendant cette frénésie d’intérêt clinique et de Big Pharma, avec des articles inondant les pages de revues scientifiques comme SLEEP, que j’ai entendu parler du gaboxadol et que j’ai décidé que je devais l’essayer.

En 2007, le gaboxadol était entré en phase 3 des essais cliniques et Lundbeck avait établi un bureau en Pennsylvanie pour superviser les ventes américaines du médicament dont ils espéraient qu’il usurperait une partie des 1,5 milliard de dollars de ventes dont s’était vanté l’année précédente l’Ambien de Sanofi. Puis cela s’est reproduit : Lundbeck a annoncé que le développement serait interrompu, citant les conclusions d’une étude (dont les détails n’ont jamais été publiés) sur un panel de toxicomanes qui ont connu des hallucinations et d’autres effets secondaires psychiatriques à des doses élevées. Les représentants de Merck, quant à eux, ont invoqué un manque d’efficacité. Il faut noter que cette période a été marquée par une grande angoisse du sommeil pour l’industrie pharmaceutique. À partir de 2006, les médias ont été inondés de rapports bizarres sur le délire induit par l’Ambien : Patrick Kennedy s’est réveillé dans sa Mustang décapotable en état de somnambulisme ; des personnes ont découvert des récipients de nourriture vides dans leur lit, preuve de crises incontrôlables de boulimie nocturne ; une femme australienne s’est réveillée avec un pinceau à la main pour découvrir qu’elle avait repeint sa porte d’entrée ; et un adolescent aurait volé la carte de crédit de sa mère pour acheter quatre alpagas qu’il ne pouvait ni payer ni soigner. La maîtresse de Tiger Woods, Rachel Uchitel, a déclaré qu’il exploitait le médicament pour ses propriétés désinhibitrices et aphrodisiaques, déclarant fièrement :  » Nous avons des relations sexuelles folles sous Ambien. « 

Peut-être que les voyants de Merck ont prédit un sort similaire au gaboxadol. La cardiotoxicité du médicament contre l’arthrite Vioxx avait entraîné, en 2004, le plus grand rappel de produits pharmaceutiques depuis le fen-phen et avait fini par coûter à la société des milliards de dollars en règlements ; Merck était soudainement, et de manière compréhensible, moins disposé à concurrencer l’Ambien générique dans la course à l’hypnose de l’Amérique. Le choix de la société a peut-être privé des millions de personnes souffrant d’insomnie de l’accès à un traitement sûr et non addictif, mais il vaut mieux ne pas s’attarder sur le contrefactuel. Peut-être les pronostics de Merck étaient-ils corrects ; peut-être nous ont-ils sauvés d’une nouvelle génération d’habitués délirants du gaboxadol, bols d’urine en bois à la main, recyclant cérémonieusement les eaux de la vie pendant que les profits de la société se déversaient dans le drain (comme le muscimol, le gaboxadol est excrété presque entièrement inchangé dans l’urine). Peut-être que les insomniaques enveloppés dans des peaux d’animaux auraient envahi les pharmacies dans l’espoir de troquer des rennes contre des ordonnances tout en battant des tambours pour accélérer l’approbation par la FDA d’une formulation générique du gaboxadol. Non, Merck ne voulait pas de cela.

Tout cela pour dire que mon espoir d’essayer le gaboxadol s’est effrité comme une Amanita muscaria au soleil. La synthèse du gaboxadol n’est pas tant difficile qu’elle est fastidieuse : le procédé original de Povl Krogsgaard-Larsen part d’un précurseur non disponible dans le commerce et nécessite au moins six étapes de synthèse avant d’arriver à un produit aux rendements abyssaux – le genre de médicament qui doit être fabriqué industriellement et avec beaucoup d’optimisation pour être économiquement réalisable. À l’inverse, l’Ambien peut être préparé en une seule étape, dans un seul réacteur, avec un rendement de 72 %. La combinaison d’une impossibilité pratique et de résultats cliniques miraculeux a élevé le gaboxadol au rang de mythe parmi les insomniaques férus de pharmacopée et les spécialistes des hypnotiques. Le gaboxadol semblait exemplaire d’une industrie pharmaceutique qui préférait vendre des médicaments peu efficaces et dépourvus d’effets secondaires plutôt que des médicaments susceptibles d’avoir un effet thérapeutique mais exposant le fabricant à des risques de litige.

Et puis, malgré toutes mes recherches, le gaboxadol a fini par me trouver : alors que je cherchais des fournitures dans le catalogue d’un petit laboratoire de Copenhague, j’ai trouvé du gaboxadol au prix étonnamment bas de vingt dollars le gramme, une amélioration significative par rapport aux 1 000 dollars demandés par le fournisseur multinational de produits chimiques Sigma-Aldrich. En moins d’une semaine, j’avais un sac contenant deux grammes de poudre blanche brillante, avec des spectres de résonance magnétique nucléaire 1H et 13C indiquant sa structure moléculaire.

J’avais lu et relu les résultats de presque tous les essais cliniques publiés et je n’ai donc pas perdu de temps pour peser une dose de 20 mg et la mettre dans ma bouche. Au bout de quinze minutes, j’ai commencé à ressentir les effets. Il n’y avait pas d’euphorie, pas d’idées psychédéliques et pas d’hallucinations de commande (sauf, peut-être, « Allonge-toi et dors »). Cette nuit-là, je me suis endormi trois heures avant mon heure habituelle de coucher à quatre heures du matin et j’ai profité d’une nuit de sommeil profondément reposante et ininterrompue, une nuit qui n’aurait pas pu être meilleure si Hypnos lui-même était venu me border dans son lit de velours dans une grotte entourée de rivières murmurantes d’herbes soporifiques en fermentation. Ce n’était pas le sommeil noir et commotionné que certains hypnotiques procurent, mais plutôt le sommeil sans effort que l’on ressent après une journée d’effort physique intense. C’était comme un sommeil sain – un vrai sommeil.

La nuit suivante, j’ai augmenté la dose à 35mg par voie sublinguale, et c’est alors que la relation du gaboxadol avec le muscimol est devenue manifeste. Dans ma chambre obscure, je pouvais entendre une musique d’un autre monde émanant du moteur d’un ventilateur de boîte, le bourdonnement du bruit blanc ralentissant, prenant le caractère d’un alto électrique, les diverses ombres de la pièce animées de mouvements étranges, comme si elles étaient projetées par une bougie vacillante – mais rien de tout cela ne s’avérait distrayant. Une fois de plus, j’ai sombré dans un sommeil dévorant. Les jours suivants, je l’ai utilisé encore, et encore, et encore, et encore. Et lorsque j’ai arrêté de le prendre, j’ai été stupéfait de constater qu’il n’y avait en effet aucune insomnie liée au sevrage ou à l’arrêt du traitement. Apparemment, les rumeurs étaient vraies : le gaboxadol était l’hypnotique parfait. J’ai décidé d’envoyer un échantillon à un ami toxicologue pour une analyse par chromatographie en phase gazeuse et spectroscopie de masse (CG-SM). Lorsque les résultats sont revenus, ils ne correspondaient pas au gaboxadol, mais indiquaient plutôt l’acide chimique iboténique, un agent lésionnant le cerveau.

Dans la vie, il y a des choses qui peuvent servir à renforcer votre estime de soi, comme une nouvelle romance ou un compliment spontané d’un étranger, et il y a des choses qui ne renforcent pas votre estime de soi, comme apprendre que vous avez passé les deux dernières semaines à vous empoisonner de manière répétée avec un agent lésionnant le cerveau très puissant. Le matin où j’ai lu les résultats de l’analyse GC-MS, je ne suis pas sorti du lit, restant longtemps immobile en pensant que je ne serais plus jamais capable de penser.

 Additionally, ibotenic acid has enjoyed some uses outside the arena of brain lesioning, most notably as an experimental seasoning. The scientist Tsunematsu Takemoto found ibotenic acid possesses the ability to enhance food flavor at a threshold one tenth that of MSG, characterizing the agent as having "mild, subtle, delicate taste and a good body, and the taste is a lingering one." Ibotenic acid's extreme umami intensity produced both vegetable and miso soups that were for 90 percent of tasters preferable to ibotenic acid–free control soups.

Il y avait la possibilité que supposer que j’avais subi des dommages cérébraux irréversibles était hypocondriaque. Comme le muscimol, l’acide iboténique est un alcaloïde présent dans le champignon A. muscaria, pourtant aucune des nombreuses intoxications à l’A. muscaria recensées dans la littérature toxicologique ne suggère un dysfonctionnement cognitif durable, et la plupart des études sur les lésions cérébrales induites par l’acide iboténique impliquaient une injection intracérébrale directe. Des humains ont expérimentalement consommé des doses d’acide iboténique pur allant jusqu’à 100mg sans que des séquelles neurologiques ne soient notées, mais rien de tout cela n’a changé le fait qu’il y avait plus de quarante publications scientifiques avec les mots « acide iboténique » et « lésion » dans leurs titres.

Peut-être que l’une des choses les plus effrayantes de l’esprit humain est la faiblesse avec laquelle il jauge son propre fonctionnement et, plus précisément, détecte ses propres déficits. Les choses se compliquent rapidement lorsqu’on tente de mesurer la performance d’un instrument avec l’instrument mesuré. En 1969, un psychiatre néerlandais du nom de Herman Van Praag a mené une série d’expériences sur des patients dépressifs avec un nouveau médicament, la 4-chloroamphétamine, dont il a constaté qu’il exerçait un effet thérapeutique significatif et était très bien toléré ; aucun patient ne s’est plaint d’effets secondaires. Bien que Praag ait abandonné ces travaux au milieu des années 70, la 4-chloroamphétamine est encore largement utilisée aujourd’hui, non pas comme antidépresseur mais comme neurotoxine pour détruire sélectivement les neurones producteurs de sérotonine chez les animaux de laboratoire. Le fait est que les humains ne peuvent pas nécessairement ressentir les changements dans leur propre cerveau. De nombreux troubles cérébraux s’accompagnent d’une incapacité proportionnelle à les percevoir. Les derniers stades de la maladie d’Alzheimer, par exemple, sont caractérisés chez de nombreuses personnes par un déni total de la maladie.

Mais je pouvais ressentir les déficits : une réduction de la mémoire de travail, des troubles de la concentration, une diminution de la fluidité verbale. J’ai passé mes trajets en métro profondément engagé dans des pensées sur la métacognition et des pensées sur la réflexion sur la métacognition, l’effet Dunning-Kruger, l’anosognosie et l’espoir lointain de progrès dans la greffe de neurones. Le mot  » lésion  » me mettait extrêmement mal à l’aise et je l’évitais autant que possible, mais que je le veuille ou non, les lésions étaient dans mon esprit. Ce n’était pas seulement que j’étais rongé par l’inquiétude ; l’inquiétude m’empêchait aussi de dormir la nuit, et j’ai lentement pris l’habitude de regarder le soleil se lever tout en débattant intérieurement de la force des capacités lésionnelles de l’acide iboténique administré par voie sublinguale par rapport à celles observées lors d’une injection intracérébrale.

 Why the original GC–MS analysis produced a spectrum so strongly aligned with the theoretical mass and fragments of ibotenic acid is still unclear. The low thermostability of ibotenic acid and gaboxadol necessitates derivatization of either compound before it can be subjected to the high temperatures of GC–MS, meaning that, paradoxically, even ibotenic acid would not produce the expected spectrum for ibotenic acid.

Le fait que l’échantillon aurait été l’acide iboténique, cependant, semblait très étrange : la plupart des fournisseurs scientifiques vendent l’acide iboténique à un prix beaucoup plus élevé que le gaboxadol ; et c’est une vieille scie que de lésionner les cerveaux de vos clients avec des excitotoxines glutamatergiques est mauvais pour les affaires. J’ai commencé à me demander si le gaboxadol pouvait se comporter comme l’acide iboténique, structurellement similaire, lorsqu’il est soumis aux températures élevées du four de la GC-MS. J’ai ramené l’échantillon au laboratoire de mon ami et nous avons répété l’analyse par résonance magnétique nucléaire pour la comparer aux spectres du vendeur et à une référence dans la littérature des brevets. Le gaboxadol contient deux atomes de carbone importants qui distinguent sa structure de celle de l’acide iboténique, et chacun d’eux est lié à deux atomes d’hydrogène qui produisent un signal unique non présent dans l’acide iboténique. Lorsque j’ai vu le signal de ces hydrogènes, j’étais fou de joie, faisant l’expérience de la neurorégénération spontanée qui me permettrait de faire des choses comme écrire des articles sur le déchirement des lésions cérébrales psychogènes.

Depuis l’arrêt de Merck en 2007, le gaboxadol a été essayé sans succès comme complément à un traitement antidépresseur à base d’ISRS, mais toutes les analyses ultérieures ont encore renforcé son efficacité en tant qu’hypnotique, en particulier chez les personnes âgées. Plus récemment, le gaboxadol a permis à 101 sujets de s’endormir et de rester endormis alors qu’ils étaient exposés à un flux enregistré de bruits continus de la circulation routière. Je garde ma petite quantité de gaboxadol restante dans un flacon comme référence analytique et comme rappel de la puissance impressionnante de l’effet nocebo, et je me contente maintenant d’un thé à la camomille chaud, de mélatonine à libération prolongée et d’un bol en bois occasionnel d’urine de muscimol.