Immuunijärjestelmä tunnetaan useimmiten roolistaan suojella tarttuvilta taudinaiheuttajilta, mutta immuunisolujen ehkä vähemmän ilmeinen funktio on elimistön kartoittaminen transformoituneiden solujen (eli syöpäsolujen) löytämiseksi ja poistamiseksi. Koska adaptiivisella immuunijärjestelmällä on sisäänrakennettu kyky tunnistaa vieraita proteiineja, adaptiiviset immuunisolut voivat tunnistaa mutatoituneet kasvaimet, joissa on niin sanottuja neoantigeenejä, jotka ovat entisiä itsestään peräisin olevia proteiineja, joiden peptidisekvenssissä on muutoksia, joita ei enää tunnisteta endogeenisiksi. Jos siis immunisaatioiden avulla voidaan keinotekoisesti laukaista immuunivaste patogeenejä vastaan, miksei myös kasvaimia vastaan voisi rokottaa?

Syöpärokotteita on todellakin kehitetty, ja käytetyt strategiat ovat moninaisia ja muistuttavat lähestymistapoja, joita käytetään rokotteiden kehittämisessä tarttuvia patogeenejä vastaan. Kasvainsoluuutteisiin perustuvista formulaatioista dendriittisiin soluihin perustuviin strategioihin, jotka on ladattu kasvainantigeeneillä (virstanpylväs 17), itse puhdistettujen mutatoitujen kasvainantigeenien antamiseen, joihin liittyy useita annostelujärjestelmiä ja adjuvantteja, ja monenlaisten formulaatioiden prekliiniset tutkimukset ovat onnistuneet vaihtelevalla menestyksellä eläinmalleissa.

Mutta merkittävä rajoitus syöpärokotteen kehittämisessä verrattuna rokotteen kehittämiseen esimerkiksi bakteeria vastaan on se, että siinä missä bakteerit ovat täysin vieraita entiteettejä, jotka koostuvat kokonaan muista kuin ihmisen proteiineista, kasvainsolut säilyttävät suurimman osan endogeenisistä proteiineista ja ovat siten enimmäkseen immuunijärjestelmän sietämiä. Haasteena on tällöin tunnistaa neoantigeenit – alun perin itsestään peräisin olevat proteiinit, jotka mutaatioiden hankkimisen kautta synnyttävät uusia molekulaarisia epitooppeja, jotka immuunijärjestelmä tunnistaa vieraiksi – kullekin potilaalle.

Seurauksena useista hiirisyöpämalleissa tehdyistä raporteista, joissa raportoitiin neoantigeenien vastaisten immuunivasteiden syntymisestä rokottamisen avulla, pienessä faasin I tutkimuksessa kuvattiin vuonna 2015 neoantigeenille spesifisen immuniteetin tehostumista kolmella pitkälle edennyttä melanoomaa sairastavalla potilaalla, jotka immunisoitiin melanoomaa aiheuttavan uusantigeenin sekoituksellakin kuormitetuilla dentritiittisoluilla. Vaikka tutkimuksessa ei ollut tarkoitus arvioida potilastuloksia, se osoitti keinon tehostaa tehokkaasti immuunijärjestelmän toimintaa kasvainspesifisiä antigeenejä kohtaan. On syytä huomata, että melanooma soveltuu erityisen hyvin neoantigeenirokotusmenetelmälle sen suuren mutaatiotaakan vuoksi, mikä helpottaa neoantigeenien tunnistamista ja tekee kasvaimesta luonnostaan alttiimman antigeenispesifiselle immuunivasteelle.

Noin kaksi vuotta tämän uraauurtavan artikkelin jälkeen Nature-lehdessä julkaistiin kaksi raporttia, jotka veivät strategiaa pidemmälle ja kuvailivat pitkälle edennyttä pahanlaatuista melanoomaa sairastavilla potilailla rokottamista neoantigeeneilla. Yhdessä tutkimuksista Catherine Wu ja kollegat kehittivät rokotteen, joka koostui 13-20 aminohapon pituisista peptideistä, jotka sisälsivät ennustettuja henkilökohtaisia kasvaimen neoantigeenejä, annettavaksi potilaille, jotka olivat saaneet kasvaimen kirurgisen resektion; neljällä kuudesta immunisoidusta potilaasta ei havaittu taudin uusiutumista 25 kuukauden kuluttua rokottamisesta. Toisessa tutkimuksessa Ugur Sahin ja kollegat noudattivat erilaista rokotteen formulaatiota, sillä he käyttivät syntetisoitujen peptidien sijasta RNA-pohjaista poly-neoepitooppisuspensiota; tässäkin tutkimuksessa rokotetuille potilaille kehittyi T-soluvasteet useita rokotteen neoepitooppeja vastaan, ja metastaattisten tapahtumien määrä väheni.

Nämä ensimmäiset tutkimukset ovat tärkeitä, koska ne osoittavat mahdollisen lähestymistavan, jolla voidaan tehostaa kasvainvastaista immuniteettia ja joka on turvallista ja potentiaalisesti tehokasta. Ehkä vielä tärkeämpää on, että syöpärokotteiden voidaan odottaa täydentävän hyvin muita immunoterapiamuotoja – erityisesti immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden estoa, koska nämä kaksi lähestymistapaa noudattavat ortogonaalisia immuunimekanismeja. Molemmat tutkimukset viittaavatkin siihen, että kumman tahansa rokotemuodon yhdistämisestä immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden estoon on hyötyä.

Syöpärokotteiden valtavirtaistamisen suurimpana haasteena on optimoida monimutkainen valmistusputki, joka mahdollistaa yksilöllistämisen. Neoepitooppien ennustaminen ja tunnistaminen perustuvat seuraavan sukupolven sekvensointitietoihin, jotka edellyttävät käsittelyä erilaisilla bioinformatiikkatyökaluilla, kuten ne, joilla ennustetaan neoepitooppien sitoutumista ihmisen leukosyyttien antigeenimolekyyleihin, jotka määrittävät antigeenin esittelyn. Nykyiset tuotantoprotokollat, jotka mahdollistavat yksilöllisen rokotteen valmistuksen hyvien tuotantotapojen mukaisesti, kestävät edelleen useita kuukausia ja ovat kalliita.

Muut vaikeudet ovat luonteeltaan biologisia: monilla kasvaintyypeillä (kuten neuroblastooma, haimasyövät ja eturauhassyöpä) on vähäinen mutaatiorasitus, mikä vaikeuttaa uusantigeenien tunnistamista. Potilaan ja kasvaimen heterogeenisuus on otettava huomioon, jotta annokset ja yhdistelmät vaihtoehtoisten hoitomuotojen kanssa voidaan optimoida tehokkuuden maksimoimiseksi. Tältä osin potilaiden stratifiointi ja vaste-ennusteiden integrointi voivat olla tarpeen.

Kun otetaan huomioon kaikki ponnistelut valmiiden hoitojen luomiseksi, rokotteen suunnitteleminen kullekin yksittäiselle potilaalle voi tuntua urhealta haasteelta. Mutta koska se perustuu adaptiiviselle immuunijärjestelmälle ominaiseen hienoon spesifisyyteen, syöpärokotteet tarjoavat kohdentamisen tason, joka on vielä useimpien muiden nykyisin kliinisessä hoidossa olevien syöpähoitojen ulottumattomissa.