15.2.1 Vaikutusmekanismit

Obesogeenit voivat vaikuttaa adiposyyttien lukumäärän ja tilavuuden kasvattamiseen häiritsemällä transkriptionaalisia säätelijöitä, jotka säätelevät lipidivirtausta, adiposyyttien proliferaatiota ja adiposyyttien erilaistumista erityisesti peroksisomaalisten proliferaattoreiden aktivoimien reseptoreiden välityksellä (nimittäin PPARα, -δ ja -γ; ks. luku 6). Retinoidi-X-reseptorin (RXR)-PPARα-heterodimeerin aktivoituminen stimuloi rasvahappojen β-oksidaatiohajoamista . Sitä vastoin RXR-PPARγ:n aktivaatio suosii rasvakudoksen rasvasolujen esiasteiden ja preadiposyyttien erilaistumista ja säätelee lipidien biosynteesiä ja varastointia . Sekä tributyylitinan että tifenyylitinan on osoitettu stimuloivan adipogeneesiä in vitro ja in vivo. Ne ovat nanomolaarisen affiniteetin ligandeja RXR-PPARγ-heterodimeerille ja stimuloivat 3T3-L1-preadiposyyttejä erilaistumaan adiposyyteiksi PPARγ-riippuvaisella tavalla . Soluviljelytutkimukset 3T3L1-mallilla ovat myös osoittaneet, että sekä BPA että nonyylifenoli voivat edistää adipogeneesiä. Ftalaattimetaboliitti mono(2-etyyliheksyyli)ftalaatti (MEHP) on tunnetusti voimakas ja selektiivinen PPARγ:n aktivaattori, joka edistää 3T3-L1-solujen erilaistumista adiposyyteiksi . Vaikka monet ftalaatit ovat aktiivisempia PPARα:ssa kuin PPARγ:ssä , saattavat juuri nämä metaboliitit vaikuttaa PPARγ:n kautta aiheuttaen painonnousua. Virtsan sisältämiä ftalaattimetaboliitteja on yli 75 prosentilla Yhdysvaltojen väestöstä yli useita mikrogrammoja litrassa (ks. luku 2) , ja eräässä epidemiologisessa tutkimuksessa on havaittu yhteys ftalaattimetaboliittien ja lisääntyneen vyötärönympäryksen välillä . Viime aikoina on myös osoitettu, että p-hydroksibentsoehapon alkyyliesterit (parabeenit) edistävät rasvasolujen erilaistumista 3T3-L1-soluissa . Adipogeeninen teho lisääntyi alkyyliketjun lineaarisen pituuden myötä, ja se liittyi PPARγ-aktivoitumiseen . Näyttää yhä todennäköisemmältä, että mikä tahansa PPARγ:n ligandi pystyy vaikuttamaan adipogeneesiin ja lihavuuteen . Tämä herättää kysymyksen siitä, voivatko tällaisten ligandien seokset myös stimuloida adipogeneesiä pienemmillä pitoisuuksilla kuin kukin yksinään, kuten on jo osoitettu EDC:iden estrogeenivaikutusten osalta rintasyöpäsolujen kasvuun (ks. luku 10).

Kypsät adiposyytit syntyvät sikiö- ja aikuiskudosten multipotentteista stroomaalisista soluista (MSC) . Nämä MSC:t voivat erilaistua useiksi eri solutyypeiksi in vitro, mukaan lukien rasvakudoksen lisäksi myös luuksi, rustoksi ja lihakseksi. Raskaana olevien hiirten altistaminen tributyylitinille tuotti MSC:itä, jotka erilaistuivat mieluummin adiposyyteiksi kuin luuksi ja joissa ilmeni epigeneettisiä muutoksia joidenkin adipogeenisten geenien metylaatiotilanteessa . Tämä osoittaa, että ainakin tributyylitina voi vaikuttaa muuttamalla sekä rasvasolujen rekrytointia että erilaistumista. Herkkä aika tällaisille muutoksille olisi rasvakudoksen kehityksen aikana varhaiselämässä, mikä saattaa selittää sikiöaikaiset tai varhaiset postnataaliset herkkyysikkunat lihavuuden kehittymiselle (ks. luku 13).

PPAR:ien lisäksi myös muut ydinreseptorit vaikuttavat rasvakudoksen kehitykseen . Steroidihormonit voivat vaikuttaa lipidien varastointiin ja rasvan kertymiseen. Estrogeenihormonikorvaushoito voi suojata monilta ikään ja vaihdevuosiin liittyviltä muutoksilta rasvakudosdepotin uudelleenmuodostuksessa . Ruokavalion soijan fytoestrogeenit, kuten genisteiini ja daidzeiini, muokkaavat estrogeenireseptorin signalointia ja kääntävät runkorasvan kertymistä postmenopausaalisilla naisilla ja ovariektomoitujen jyrsijöiden malleissa . Sikiö- tai vastasyntyneiden estrogeenialtistus voi kuitenkin johtaa lihavuuteen myöhemmin elämässä. Raskauden tai imetyksen aikana fytoestrogeeneilla hoidettujen jyrsijöiden jälkeläisille kehittyi murrosiässä lihavuutta , erityisesti uroksille . Vastasyntyneenä tapahtunut altistuminen DES:lle johti aluksi ruumiinpainon laskuun, mutta sitä seurasi pitkäaikainen painonnousu aikuisuudessa naarashiirillä , mutta ei uroshiirillä . Tästä seuraa, että kaikki EDC-yhdisteet, joilla on estrogeenivaikutus, voivat jäljitellä estrogeenin vaikutusta adipogeneesiin. Jotkin EDC-yhdisteet voivat vaikuttaa suoraan solureseptorien kautta, kun taas toiset EDC-yhdisteet voivat vaikuttaa vähemmän suoraan stimuloimalla estrogeenisynteesiä. Rasvakudoksen tiedetään olevan estrogeenisynteesin paikka, ja rasvasolujen sytoplasma sisältää sytokromi P450 -entsyymiä aromataasia, joka muuttaa testosteronin estrogeeniksi (ks. luku 3). Useiden EDC-yhdisteiden tiedetään nyt pystyvän vaikuttamaan solunsisäiseen aromataasiaktiivisuuteen, ja ne voivat siten epäsuorasti nostaa solunsisäisiä estrogeenipitoisuuksia rasvasoluissa, minkä seurauksena lihavuus lisääntyy paitsi naisilla myös miehillä.

Toinen EDC:n vaikutusmekanismi voi olla energiansaannin ja energiankulutuksen välisen energiatasapainon muuttaminen. Tämä voi tapahtua muuttamalla ruokahalua, kylläisyyttä ja ruokamieltymyksiä. Se voi tapahtua myös muuttamalla fyysistä aktiivisuutta, lepoaineenvaihduntaa, adaptiivista termogeneesiä ja kasvunopeutta. Vaikka BPA:n on kokeellisissa tutkimuksissa osoitettu aiheuttavan liikalihavuutta ja sitä on yli 90 prosentissa virtsanäytteistä Yhdysvalloissa , ihmisten seerumin BPA-pitoisuuksien ja rasvamassan välinen yhteys on edelleen epäjohdonmukainen. Viime aikoina BPA-pitoisuuksien on kuitenkin havaittu korreloivan ihmisillä verenkierrossa olevien adiponektiinin, leptiinin ja greliinin pitoisuuksien kanssa, mikä viittaa siihen, että BPA saattaa vaikuttaa myös häiritsemällä nälän ja kylläisyyden hormonaalista kontrollia.