15.2.1 Wirkmechanismen

Obesogene können die Anzahl und das Volumen von Adipozyten erhöhen, indem sie in die Transkriptionsregulatoren eingreifen, die den Lipidfluss, die Adipozytenproliferation und die Adipozytendifferenzierung kontrollieren, insbesondere durch die Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (namentlich PPARα, -δ und -γ; siehe Kapitel 6). Die Aktivierung des Retinoid-X-Rezeptor (RXR)-PPARα-Heterodimers stimuliert den β-Oxidationsabbau von Fettsäuren. Im Gegensatz dazu begünstigt die Aktivierung von RXR-PPARγ die Differenzierung von Adipozytenvorläuferzellen und Präadipozyten im Fettgewebe und reguliert die Lipidbiosynthese und -speicherung . Sowohl Tributylzinn als auch Tiphenylzinn stimulieren nachweislich die Adipogenese in vitro und in vivo. Sie sind Liganden mit nanomolarer Affinität für das RXR-PPARγ-Heterodimer und stimulieren 3T3-L1-Präadipozyten in einer PPARγ-abhängigen Weise zur Differenzierung in Adipozyten. Zellkulturstudien mit dem 3T3L1-Modell haben auch gezeigt, dass sowohl BPA als auch Nonylphenol die Adipogenese fördern können. Der Phthalat-Metabolit Mono(2-ethyl-hexyl)phthalat (MEHP) ist ein bekannter starker und selektiver Aktivator von PPARγ, der die Differenzierung von 3T3-L1-Zellen in Adipozyten fördert. Obwohl viele Phthalate aktiver auf PPARα als auf PPARγ wirken, sind es möglicherweise die Metaboliten, die über PPARγ eine Gewichtszunahme bewirken. Phthalat-Metaboliten im Urin sind bei mehr als 75 % der US-Bevölkerung in Mengen von mehreren Mikrogramm pro Liter vorhanden (siehe Kapitel 2), und in einer epidemiologischen Studie wurde ein Zusammenhang zwischen Phthalat-Metaboliten und erhöhtem Taillenumfang festgestellt. In jüngerer Zeit wurde auch nachgewiesen, dass die Alkylester der p-Hydroxybenzoesäure (Parabene) die Adipozytendifferenzierung in 3T3-L1-Zellen fördern. Die adipogene Potenz nahm mit der linearen Länge der Alkylkette zu und war mit der PPARγ-Aktivierung verbunden. Es scheint immer wahrscheinlicher, dass jeder Ligand für PPARγ die Adipogenese und Adipositas beeinflussen kann. Dies wirft die Frage auf, ob Mischungen solcher Liganden auch in der Lage sein könnten, die Adipogenese bei niedrigeren Konzentrationen zu stimulieren als jeder einzelne Ligand für sich, wie dies bereits für die östrogenen Wirkungen von EDCs auf das Wachstum von Brustkrebszellen gezeigt wurde (siehe Kapitel 10).

Reife Adipozyten werden aus multipotenten Stromazellen (MSCs) aus fötalem und adultem Gewebe gebildet. Diese MSZ können sich in vitro in verschiedene Zelltypen differenzieren, darunter nicht nur Fettgewebe, sondern auch Knochen, Knorpel und Muskeln. Die Exposition trächtiger Mäuse gegenüber Tributylzinn führte zu MSZ, die sich vorzugsweise in Adipozyten und nicht in Knochen differenzierten und epigenetische Veränderungen im Methylierungsstatus einiger adipogener Gene aufwiesen. Dies zeigt, dass zumindest Tributylzinn sowohl die Rekrutierung als auch die Differenzierung von Fettzellen beeinflussen kann. Ein empfindlicher Zeitpunkt für solche Veränderungen wäre während der Entwicklung des Fettgewebes im frühen Leben, was das Zeitfenster der Empfindlichkeit während des fötalen oder frühen postnatalen Lebens für die Entwicklung von Fettleibigkeit erklären könnte (siehe Kapitel 13).

Neben den PPARs beeinflussen auch andere Kernrezeptoren die Entwicklung des Fettgewebes. Steroidhormone können die Lipidspeicherung und Fettablagerung beeinflussen. Eine östrogene Hormonersatztherapie kann vor vielen alters- und menopausenbedingten Veränderungen beim Umbau der Fettdepots schützen. Mit der Nahrung aufgenommene Soja-Phytoöstrogene wie Genistein und Daidzein modulieren die Östrogenrezeptor-Signalübertragung und kehren die Fettansammlung am Stamm bei postmenopausalen Frauen und in ovarektomierten Nagetiermodellen um. Eine fetale oder neonatale Östrogenexposition kann jedoch später im Leben zu Fettleibigkeit führen. Die Nachkommen von Nagetieren, die während der Schwangerschaft oder Stillzeit mit Phytoöstrogenen behandelt wurden, entwickelten in der Pubertät Fettleibigkeit, insbesondere die männlichen Tiere. Die neonatale Exposition gegenüber DES führte bei weiblichen Mäusen zunächst zu einem verminderten Körpergewicht, das jedoch im Erwachsenenalter zu einer langfristigen Gewichtszunahme führte, nicht jedoch bei männlichen Mäusen. Daraus folgt, dass alle EDCs mit östrogener Wirkung die Wirkung von Östrogen auf die Adipogenese nachahmen können. Während einige EDCs direkt über zelluläre Rezeptoren wirken können, können andere EDCs weniger direkt wirken, indem sie die Östrogensynthese stimulieren. Das Fettgewebe ist bekanntlich ein Ort der Östrogensynthese, und das Zytoplasma der Fettzellen enthält das Cytochrom-P450-Enzym Aromatase, das Testosteron in Östrogen umwandelt (siehe Kapitel 3). Es ist inzwischen bekannt, dass mehrere EDCs die intrazelluläre Aromataseaktivität beeinflussen können und daher indirekt zu einer Erhöhung des intrazellulären Östrogenspiegels in Adipozyten führen könnten, was eine Zunahme der Fettleibigkeit nicht nur bei Frauen, sondern auch bei Männern zur Folge hätte.

Ein weiterer Mechanismus der EDC-Wirkung kann in der Veränderung der Energiebilanz zwischen Energieaufnahme und Energieaufwand bestehen. Dies kann durch eine Veränderung des Appetits, des Sättigungsgefühls und der Nahrungsmittelpräferenzen geschehen. Es kann auch durch eine Veränderung der körperlichen Aktivität, des Ruheumsatzes, der adaptiven Thermogenese und der Wachstumsrate geschehen. Obwohl BPA in experimentellen Studien nachweislich Fettleibigkeit hervorruft und in mehr als 90 % der Urinproben in den Vereinigten Staaten enthalten ist, ist der Zusammenhang zwischen den BPA-Serumspiegeln beim Menschen und der Fettmasse uneinheitlich. In jüngerer Zeit wurde jedoch festgestellt, dass die BPA-Konzentrationen mit den zirkulierenden Adiponektin-, Leptin- und Ghrelin-Konzentrationen beim Menschen korrelieren, was darauf hindeutet, dass BPA auch die hormonelle Kontrolle von Hunger und Sättigung beeinträchtigen kann.