Kuukautiset

Progesteronin ja estrogeenin vetäytymisen aiheuttamat kuukautiset merkitsevät epäonnistumista raskauden saavuttamisessa ja tarvetta irrottaa spontaanin dekidualisaation tuloksena syntyvä erikoistunut kohdun limakalvo. Tämän prosessin ainutlaatuisuutta korostaa se, että vaikka kiertävän progesteronin ja estrogeenin pitoisuudet laskevat keltarauhasen taantuessa hedelmättömissä sykleissä kaikilla nisäkkäillä, kuukautisia esiintyy vain ihmisnaarailla ja joillakin vanhan maailman kädellisillä. Kuukautisia käyttävillä lajeilla estrogeeniin ja progesteroniin reagoivat kudokset, kuten munanjohtimet, emätin ja rinnat, eivät myöskään irtoa munasarjojen steroiditasojen laskiessa. Molekulaarisiin mekanismeihin, jotka progesteronin vetäytyminen laukaisee, kuuluu NF-κB-transkriptioreitin (sytokiinien tärkein kohde) aktivoituminen ja siitä johtuva geenien ilmentyminen, kuten kohdun limakalvon verenvuotoon liittyvä tekijä (endometrial bleeding-associated factor, EBAF; myös tunnettu nimellä Lefty), joka on TGF-β-vastainen sytokiini, joka häiritsee muiden kohdun limakalvon eheyttä edistävien TGF-β-perheen jäsenten toimintaa. Tämä TGF-β:n toiminnan orkestroitu estäminen näyttää käynnistävän monet kuukautisten myöhemmistä tapahtumista, mukaan lukien MMP:iden muodostuminen.195

Menstruaatio on monimutkainen muutosprosessi, joka käynnistyy progesteronin vetäytymisestä.196 Ihmisen kohdun limakalvon funktionaalista vyöhykettä ruokkivat spiraaliset valtimot, jotka, toisin kuin niitä ruokkivat säteittäiset ja tyvitumakkeelliset verisuonet, ovat erittäin herkkiä steroidihormoneille. Markeen klassisissa tutkimuksissa197 havaittiin silmän etukammion autologisten endometriumsiirtojen rakenne kuukautisten aikana, mikä viittaa siihen, että valtimoiden ja spiraalivaltimoiden vasokonstriktion aiheuttama iskeeminen vaihe edeltää kuukautisvuodon alkamista 4-24 tuntia. On ehdotettu, että verenvuoto tapahtuu sen jälkeen, kun arteriolit ja spiraalivaltimot rentoutuvat, mikä johtaa hypoksiaan tai reperfuusiovaurioon.

Nämä Markeen havainnot muodostavat perustan kuukautisten vasokonstriktiomallille. Käsitystä, jonka mukaan kuukautiset ovat seurausta yleistyneestä vasokonstriktiosta ja hypoksiasta/anoksiasta funktionalisassa, eivät kuitenkaan tue kohdun limakalvon perfuusiotutkimukset, joissa ei ole havaittu merkittävää vähennystä kohdun limakalvon verenkierrossa kuukautisia edeltävässä vaiheessa ja kuukautisten aikana.198 Lisäksi hypoksian indusoiman hypoksian indusoiman faktorin (Hypoxia-inducible factor, HIF), joka on hypoksian indusoima heterodimeerinen transkriptiotekijä, joka on näin ollen vähentyneen hapen saatavuuden biokemiallinen merkkiaine, ilmentymisen ja lokalisoitumisen analyysi ei ollut paljastava. Kahden HIF-komponentin alayksikön, HIF-lα:n ja HIF-lβ:n, noususääntelyä ei havaittu, eikä HIF-alayksiköiden nukleaarista lokalisaatiota tapahtunut kuukautisia edeltävässä ihmisen kohdun limakalvossa.199 Nämä tutkimukset eivät kuitenkaan sulje pois mahdollisuutta, että verisuonten supistumisen ja hypoksian lokalisoituneista alueista on olemassa paikallisia alueita.

Vaihtoehtoinen hypoteesi verisuonten supistumismallille on se, että kuukautisvuotoa edeltävässä mallissa kuukautisvuotoa edeltävässä mallissa on kyse tulehduksellisesta vasteesta, joka on progesteronin vetäytymisen aikaansaama. Tulehdushypoteesia tukee kaksi piirrettä: leukosyyttien huomattava kertyminen kohdun limakalvoon kuukautisia edeltävässä vaiheessa188 ja tulehdusreaktiolle ominaisten matriksia hajottavien entsyymien vapautuminen.200-203 Hypoteesia progesteronin vetäytymisen aiheuttamasta tulehduksesta tukee kohdun tulehdus, jota havaittiin hiirillä, joilta puuttuvat progesteronireseptorit. Apoptoottinen solukuolema, jonka tulehdusvälittäjäaineet voivat laukaista, tapahtuu myöhäisessä erittymisvaiheessa ensin stroomaalisissa soluissa ja leviää sitten vähitellen koko funktionaaliseen elimistöön.204-206 Apoptoosista pelastumisen on osoitettu tapahtuvan in vivo progesteronin tai eksogeenisen hCG:n antamisella.207

Apoptoosiin osallistuvien proteiinien muutokset näyttävät edistävän alueellista ohjelmoitua kuolemaa kohdun limakalvossa. Anti-apoptoottinen proteiini, B-solu CLL/lymfooma 2 (Bcl-2), ilmentyy voimakkaasti rauhasen epiteelissä proliferatiivisen vaiheen aikana; ilmentyminen vähenee eritysvaiheessa saavuttaen alhaisen tason myöhäisessä eritysvaiheessa, kun apoptoosi tapahtuu.206 Tutkimuksissa raportoidaan äskettäin löydetyn apoptoosin estäjän surviviinin ilmentymisen käänteinen malli. Surviviini sitoutuu solukuolemaa aiheuttaviin proteaaseihin, kaspaasi-3:een ja -7:ään, ja estää niitä. Kaspaasi-3:n, -8:n ja -9:n aktiivisuus on suurempi sekretorisessa vaiheessa. Survivinin ilmentyminen rauhasepiteelissä on vähäistä proliferatiivisessa vaiheessa, ja ilmentymisen huippu saavutetaan myöhäisessä sekretorisessa vaiheessa. Proteiini lokalisoitui functionalis-solujen tumaan ja basalis-solujen sytoplasmaan. Tämä erilainen jakautuminen voi viitata siihen, että survivin ei kykene tukahduttamaan apoptoottista kuolemaa functionaliksessa myöhäisessä erittymisvaiheessa, mutta toimii tässä roolissa basaliksessa, mikä on yhdenmukaista apoptoottisen solukuoleman havaittujen mallien kanssa. Endometrioottisten leesioiden kohonneet surviviinipitoisuudet korreloivat näiden leesioiden solujen vähentyneen apoptoottisen kuoleman kanssa.208

Vaikka kuukautisten vasokonstriktio- ja tulehdushypoteesit saattavat vaikuttaa erillisiltä, hypoksiaan ja tulehdukseen liittyy useita päällekkäisiä biokemiallisia piirteitä, mukaan lukien pro-inflammatoristen sytokiinien vapautuminen ja apoptoottinen solukuolema, jotka pyrkivät hämärtämään näiden mallien väliset erot. Kohdun limakalvon verisuonimuutokset kuukautisia edeltävässä vaiheessa, jotka johtuvat joko iskemiasta ja hypoksiasta tai tulehdusreaktiosta, johtavat veren ekstravasaatioon. Autofagia ja heterofagia ovat ilmeisiä, samoin kuin apoptoottinen solukuolema. Pinnalliset kohdun limakalvon kerrokset laajenevat hematoomien muodostuessa; sen jälkeen syntyy halkeamia, jotka johtavat kudosfragmenttien irtoamiseen ja lopulta funktionaliksen irtoamiseen. Näin syntyvä kuukautisvuoto sisältää kudospalasia, jotka ovat sekoittuneet vereen ja jotka endometriumin fibrinolyyttinen aktiivisuus on nesteyttänyt. Vaihtelevan kokoisia hyytymiä voi esiintyä, jos verenvirtaus on liiallista.

Menstruaation tulehduskomponentit voivat olla välttämättömiä kudoksen eheyden nopealle palautumiselle, joka tapahtuu endometriumin irtoamisen jälkeen.196 Progesteronin vetäytyminen tunnettuna erittymisvaiheen anti-inflammatorisena välittäjäaineena osallistuu todennäköisesti tulehduksellisten muutosten alkamiseen, mukaan lukien MMP:iden, urokinaasityyppisen plasminogeeniaktivaattorin (uPA) ja kudostyypin plasminogeeniaktivaattorin (tPA) induktio sekä PAI-1:n ilmentyminen.196,209,210 Kuukautisten aikaan ja progesteronin poiston yhteydessä Cox-2 lisääntyy dramaattisesti NF-κB:n kautta, mikä indusoi prostaglandiinien ja lipoksigenaasien (LOX) induktiota.211 Yksi lipoksigenaasi, LOX15, ilmentyy progesteronin poiston yhteydessä. Koska LOX15 vastaa anti-inflammatorisen eikosanoidin lipoksiini A4:n (LXA4) tuotannosta, sen ilmentyminen voi auttaa hillitsemään tulehdusreaktioita.212 Yllättäen LXA4:n osoitettiin äskettäin olevan myös voimakas estrogeenireseptoriagonisti213 , ja se saattaisi helpottaa kohdun limakalvon korjautumista erityisesti kuukautisten aikana, kun kiertävän estrogeenin pitoisuudet ovat alhaiset, mutta ERα (ainakin zona basaliksessa) pysyy koholla.185

Menojen kesto ovulaatiokierrossa vaihtelee, se kestää yleensä 4-6 päivää ja on yleensä samanlainen kierrosta toiseen kullakin yksittäisellä ovulaatiokierrossa olevalla naisella. Kuukautisten kestoa pidetään epänormaalina, jos se on alle 2 päivää tai yli 7 päivää. Normaaleissa kuukautisissa menetetty verimäärä on 25-60 ml, ja se on suurempi, jos esiintyy hyytymis- ja verihiutalehäiriöitä. Yli 60 ml:n menetys kuukaudessa liittyy raudanpuuteanemiaan.

Menstruaatio ja sitä seuraava funktionalis-kerroksen uusiutuminen ovat huomattavia, koska niihin ei kehity synechioita. Suurin osa Ashermanin oireyhtymää aiheuttavista kohdun synekiatapauksista ilmenee raskauteen liittyvän kaavinnan jälkeen, erityisesti silloin, kun kaavinta tehdään synnytyksen jälkeisen ajan neljän ensimmäisen viikon aikana, jolloin kohtu on erityisen haavoittuvainen.214 Ashermanin oireyhtymään liittyy yleensä myös infektio.