Menstruatie

Menstruatie, veroorzaakt door onttrekking van progesteron en oestrogeen, markeert het uitblijven van een zwangerschap en de noodzaak om het gespecialiseerde baarmoederslijmvlies af te werpen dat het resultaat is van spontane decidualisatie. Het unieke van dit proces blijkt uit het feit dat, hoewel de circulerende progesteron- en oestrogeenniveaus dalen met regressie van het corpus luteum in niet-vruchtbare cycli bij alle zoogdieren, menstruatie alleen voorkomt bij menselijke wijfjes en bij sommige primaten uit de Oude Wereld. Bij menstruerende soorten vallen weefsels die op oestrogeen en progesteron reageren, zoals de eileiders, de vagina en de borst, bovendien niet uit als de ovariële steroïdenniveaus dalen. De moleculaire mechanismen die door de terugtrekking van progesteron in gang worden gezet, omvatten de activering van de NF-κB transcriptieroute (een belangrijk doelwit van cytokinen) en de resulterende expressie van genen, zoals endometriale bloeding-geassocieerde factor (EBAF; AKA Lefty), een anti-TGF-β cytokine dat interfereert met de werking van andere leden van de TGF-β familie die de endometriale integriteit bevorderen. Deze georkestreerde blokkade van de werking van TGF-β lijkt veel van de opeenvolgende gebeurtenissen van de menstruatie in gang te zetten, waaronder de uitwerking van MMP’s.195

Menstruatie is een complex proces van veranderingen dat in gang wordt gezet door de onttrekking van progesteron.196 De functionele zone van het menselijke endometrium wordt gevoed door spiraalvormige arteriolen die, in tegenstelling tot de radiale en basale arteriën die hen voeden, zeer gevoelig zijn voor steroïdhormonen. In de klassieke studies van Markee,197 werd de structuur van autologe endometriumtransplantaten in de voorste oogkamer waargenomen tijdens de menstruatie, wat suggereert dat een ischemische fase, veroorzaakt door vasoconstrictie van de arteriolen en spiraalvormige arteriën, het begin van de menstruele bloeding 4 tot 24 uur voorafgaat. Er is voorgesteld dat de bloeding optreedt nadat de arteriolen en de slagaders ontspannen, wat leidt tot hypoxie of reperfusieschade.

De bevindingen van Markee vormen de basis voor het vasoconstrictiemodel van de menstruatie. Het idee dat menstruatie een gevolg is van gegeneraliseerde vasoconstrictie en hypoxie/anoxie in de functionalis wordt echter niet ondersteund door studies van endometriale perfusie die geen significante vermindering van de endometriale bloedstroom in de perimenstruale fase en tijdens de menstruatie hebben aangetoond.198 Bovendien was een analyse van de expressie en lokalisatie van hypoxie-induceerbare factor (HIF), een heterodimere transcriptiefactor die door hypoxie wordt geïnduceerd en derhalve een biochemische marker van verminderde zuurstofbeschikbaarheid is, niet onthullend. Er werd geen up-regulatie van de twee HIF component subeenheden, HIF-lα en HIF-lβ, waargenomen, en er vond geen nucleaire lokalisatie van HIF subeenheden plaats in het peri-menstruele humane endometrium.199 Deze studies sluiten echter de mogelijkheid van gelokaliseerde regio’s van vasoconstrictie en hypoxie niet uit.

Een alternatieve hypothese voor het vasoconstrictiemodel is dat menstruatie een ontstekingsreactie is die wordt uitgelokt door de terugtrekking van progesteron. De ontstekingshypothese wordt ondersteund door twee kenmerken: de prominente accumulatie van leukocyten in het endometrium in de premenstruele fase,188 en het vrijkomen van matrix-afbrekende enzymen die kenmerkend zijn voor een ontstekingsreactie.200-203 De hypothese van door progesterononttrekking veroorzaakte ontsteking wordt ondersteund door de baarmoederontsteking die is waargenomen bij muizen die geen progesteronreceptoren hebben. Apoptotische celdood, die kan worden uitgelokt door inflammatoire mediatoren, treedt in de late secretorische fase eerst op in stromale cellen en verspreidt zich dan geleidelijk over de gehele functionalis.204-206 Redding van apoptose is in vivo aangetoond door toediening van progesteron of exogeen hCG.207

Verschuivingen in eiwitten betrokken bij apoptose lijken bij te dragen aan de regionale geprogrammeerde dood in het endometrium. Het anti-apoptotische eiwit, B-cel CLL/lymfoom 2 (Bcl-2), komt tijdens de proliferatieve fase prominent tot expressie in het klierepitheel; de expressie neemt in de secretorische fase af en bereikt lage niveaus in de late secretorische fase, wanneer apoptose optreedt.206 Studies melden een omgekeerd expressiepatroon van survivin, een recent ontdekte remmer van apoptose. Survivin bindt aan en blokkeert de effector celdood proteasen, caspase-3 en -7. De activiteiten van caspase-3, -8, en -9, zijn hoger in de secretorische fase. Lage percentages van survivin expressie in klierepitheel worden gevonden in de proliferatieve fase, oplopend tot piek expressie in de late secretorische fase. Het eiwit werd gelokaliseerd aan de kernen van cellen in de functionalis en het cytoplasma in cellen in de basalis. Deze differentiële verdeling kan erop wijzen dat survivin niet in staat is apoptotische dood in de functionalis in de late secretorische fase te onderdrukken, maar deze rol in de basalis vervult, in overeenstemming met de waargenomen patronen van apoptotische celdood. Verhoogde niveaus van survivin in endometriotische laesies correleert met verminderde apoptotische dood van cellen in deze laesies.208

Hoewel de vasoconstrictie en ontstekingshypothesen van menstruatie verschillend lijken, zijn er verschillende overlappende biochemische kenmerken van hypoxie en ontsteking, inclusief het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines en apoptotische celdood die de neiging hebben om het onderscheid tussen deze modellen te vervagen. De vasculaire veranderingen in het endometrium in de perimenstruale fase, als gevolg van ofwel ischemie-hypoxie ofwel een ontstekingsreactie, leiden tot extravasatie van bloed. Autofagie en heterofagie zijn duidelijk, evenals apoptotische celdood. De oppervlakkige endometriumlagen raken opgezwollen door de vorming van hematomen; vervolgens ontstaan er fissuren, die leiden tot de loslating van weefselfragmenten en de uiteindelijke afscheiding van het baarmoederslijmvlies. De resulterende menstruatievloed bevat de weefselfragmenten vermengd met bloed, vloeibaar gemaakt door de fibrinolytische activiteit van het endometrium. Er kunnen klonters van verschillende grootte aanwezig zijn als de bloedstroom overmatig is.

De inflammatoire componenten van de menstruatie kunnen essentieel zijn voor het snelle herstel van de weefselintegriteit die optreedt na het afsplitsen van het endometrium.196 De terugtrekking van progesteron, als een bekende ontstekingsremmende mediatator van de secretiefase, neemt waarschijnlijk deel aan het begin van ontstekingsveranderingen, waaronder de inductie van MMP’s, urokinase-type plasminogeen activator (uPA) en tissue-type plasminogeen activator (tPA), en PAI-1 expressie.196,209,210 Tijdens de menstruatie en bij het onttrekken van progesteron wordt Cox-2 sterk verhoogd via NF-κB met inductie van prostaglandinen en lipoxygenasen (LOX).211 Eén lipoxygenase, LOX15, komt tot expressie bij het onttrekken van progesteron. Aangezien LOX15 verantwoordelijk is voor de productie van het ontstekingsremmende eicosanoïde lipoxine A4 (LXA4), kan expressie daarvan helpen de ontstekingsreacties te remmen.212 Verrassend genoeg is onlangs ook aangetoond dat LXA4 een krachtige oestrogeenreceptoragonist213 is en zou het herstel van het baarmoederslijmvlies kunnen bevorderen, met name tijdens de menstruatie, wanneer de circulerende oestrogeenniveaus laag zijn, maar ERα (ten minste in de zona basalis) verhoogd blijft.185

De duur van de menstruatie in ovulatoire cycli is variabel, duurt over het algemeen 4 tot 6 dagen en is meestal van cyclus tot cyclus bij elke individuele ovulatoire vrouw vergelijkbaar. De duur van de vloeiing wordt als abnormaal beschouwd als deze minder dan 2 dagen of meer dan 7 dagen bedraagt. De hoeveelheid bloed die tijdens een normale menstruatie verloren gaat, varieert van 25 tot 60 ml, en is groter wanneer stollings- en bloedplaatjesstoornissen aanwezig zijn. Een verlies van meer dan 60 mL per maand wordt in verband gebracht met bloedarmoede door ijzertekort.

Menstruatie en de daaropvolgende regeneratie van de functionalis-laag vallen op door het ontbreken van de ontwikkeling van synechiae. De meeste gevallen van baarmoedersynnechiën die het syndroom van Asherman veroorzaken, treden op na zwangerschapsgerelateerde curettage, vooral wanneer de curettage wordt uitgevoerd tijdens de eerste 4 weken van de postpartumperiode, wanneer de baarmoeder bijzonder kwetsbaar is.214 Het syndroom van Asherman wordt meestal ook geassocieerd met infectie.