El sistema inmunitario es reconocido sobre todo por su función de protección frente a patógenos infecciosos, pero una función quizá menos evidente de las células inmunitarias es la de vigilar el organismo para encontrar y eliminar células transformadas (es decir, el cáncer). Debido a la capacidad intrínseca del sistema inmunitario adaptativo de reconocer proteínas extrañas, las células inmunitarias adaptativas pueden reconocer tumores mutados que presentan los llamados neoantígenos, que son antiguas autoproteínas con cambios en su secuencia peptídica que ya no se reconocen como endógenas. Así pues, si se pueden desencadenar artificialmente respuestas inmunitarias contra los patógenos mediante inmunizaciones, ¿por qué no vacunar contra los tumores?

Se han desarrollado vacunas contra el cáncer, y las estrategias empleadas son variadas e imitan los enfoques utilizados para desarrollar vacunas contra patógenos infecciosos. Desde formulaciones basadas en extractos de células tumorales, pasando por estrategias basadas en células dendríticas cargadas con antígenos tumorales (Hito 17), hasta la administración de los propios antígenos tumorales mutados purificados, con múltiples sistemas de administración y adyuvantes, la investigación preclínica de una amplia gama de formulaciones se ha saldado con distintos niveles de éxito en modelos animales.

Pero una limitación importante del desarrollo de una vacuna contra el cáncer frente al desarrollo de una vacuna contra una bacteria, por ejemplo, es que mientras que las bacterias son entidades totalmente extrañas, compuestas por completo de proteínas no humanas, las células tumorales conservan la mayor parte de las proteínas endógenas y, por tanto, son toleradas en su mayoría por el sistema inmunitario. El reto consiste entonces en identificar neoantígenos -proteínas originalmente propias que, a través de la adquisición de mutaciones, generan nuevos epítopos moleculares reconocidos como extraños por el sistema inmunitario- para cada paciente.

Tras varios informes en modelos de cáncer de ratón sobre el montaje de respuestas inmunitarias anti-neoantígeno a través de la vacunación, un pequeño ensayo de fase I en 2015 describió la mejora de la inmunidad específica de neoantígenos en tres pacientes con melanoma avanzado que fueron inmunizados con células dendríticas cargadas con una mezcla de neoantígenos de melanoma. Aunque el ensayo no se diseñó para evaluar los resultados de los pacientes, mostró una forma de potenciar eficazmente el sistema inmunitario hacia los antígenos específicos del tumor. Cabe destacar que el melanoma es especialmente apto para una vacuna con neoantígenos debido a su gran carga de mutaciones, que facilita la identificación de los neoantígenos y hace que el tumor sea intrínsecamente más susceptible a una respuesta inmunitaria específica a los antígenos.

Unos dos años después de este artículo de referencia, dos informes publicados en Nature llevaron la estrategia más allá, describiendo la vacunación de pacientes con melanoma maligno avanzado con neoepítopos. En uno de los estudios, Catherine Wu y sus colegas idearon una vacuna consistente en péptidos de entre 13 y 20 aminoácidos de longitud que contenían neoantígenos tumorales personales predichos para su administración a pacientes a los que se les había practicado una resección tumoral quirúrgica previa; en cuatro de los seis pacientes inmunizados no se observó ninguna recurrencia de la enfermedad a los 25 meses de la vacunación. En el otro estudio, Ugur Sahin y sus colegas siguieron una formulación de vacuna diferente, ya que utilizaron una suspensión de neoantígenos basada en ARN en lugar de péptidos sintetizados; también en este estudio, los pacientes vacunados desarrollaron respuestas de células T contra múltiples neoantígenos de la vacuna con una reducción de la tasa de eventos metastásicos.

Estos primeros estudios son importantes porque muestran un posible enfoque para potenciar la inmunidad antitumoral que es seguro y potencialmente eficaz. Y lo que es más importante, cabe esperar que las vacunas contra el cáncer se complementen bien con otras modalidades de inmunoterapia, en particular con el bloqueo de los puntos de control inmunitarios, ya que ambos enfoques siguen mecanismos inmunitarios ortogonales. De hecho, los dos estudios sugieren un beneficio al combinar cualquiera de las formulaciones de las vacunas con la inhibición de los puntos de control inmunitarios.

Un reto principal para llevar las vacunas contra el cáncer a la corriente principal será optimizar el complejo proceso de fabricación que permite la personalización. La predicción e identificación de neoepítopos se basan en datos de secuenciación de nueva generación que requieren ser procesados por una serie de herramientas bioinformáticas, como las destinadas a la predicción de la unión de neoepítopos a las moléculas de antígenos leucocitarios humanos que determinan la presentación del antígeno. Los actuales protocolos de fabricación que permiten la producción de vacunas individualizadas según las buenas prácticas de fabricación siguen tardando varios meses, y son costosos.

Otras dificultades son de carácter biológico: muchos tipos de tumores (como el neuroblastoma, el cáncer de páncreas y el de próstata) tienen una baja carga mutacional, lo que dificulta la identificación de los neoantígenos. Para optimizar las dosis y las combinaciones con modalidades terapéuticas alternativas para maximizar la eficacia, habrá que tener en cuenta la heterogeneidad de los pacientes y los tumores. En este sentido, puede ser necesaria la estratificación de los pacientes y la integración de los predictores de respuesta.

En el contexto de todos los esfuerzos por crear terapias listas para usar, el reto de diseñar una vacuna para cada paciente individual puede parecer hercúleo. Pero al basarse en la exquisita especificidad inherente al sistema inmunitario adaptativo, las vacunas contra el cáncer ofrecen un nivel de focalización que sigue estando fuera del alcance de la mayoría de las demás terapias contra el cáncer que se aplican en la actualidad.