En 1755 el naturalista Stepan Krasheninnikov observó los efectos del hongo Amanita muscaria en los soldados rusos de Siberia que lo ingirieron por primera vez. Los hombres, que decían haber sido secuestrados por un poder invisible, se sometieron a las extrañas y a menudo violentas órdenes del hongo. Un sirviente estranguló a su amo. Un soldado se vio obligado a arrodillarse y confesó sus pecados ante Dios. El intérprete de Krasheninnikov bebió un poco de licor de hongos y «entró en tal frenesí que se abrió el abdomen de un tajo, por orden de mukhomor, el hongo». Un soldado que comió este mukhomor descubrió que una determinada dosis reducía su fatiga mientras marchaba, pero después de comer más del hongo «se agarró los testículos y murió».

 Comparing the behavior of Krasheninnikov's soldiers with a few recent case reports on the well-known GABA modulator Ambien (zolpidem tartrate) will reveal striking similarities. A 2010 article entitled "Command Hallucinations with Self-Stabbing Associated with Zolpidem Overdose" may be an apposite place to begin.

El informe de Krasheninnikov parece describir la respuesta que pueden tener los consumidores novatos de drogas a los delirantes GABAérgicos, que actúan sobre un neurotransmisor que reduce la transmisión de impulsos excitatorios en aproximadamente la mitad de las neuronas del cerebro. Los siglos posteriores de información entusiasta sobre las extravagantes costumbres que había descrito culminaron en una campaña de exterminio iniciada bajo el mandato de Stalin y continuada por el KGB, que se dice que erradicó por completo el uso tradicional de la A. muscaria en 1980. Mientras los agentes destruían sistemáticamente las tradiciones de los hongos siberianos, ostensiblemente anticomunistas, mediante una serie de asesinatos en los que, al parecer, se arrojaba a los chamanes desde helicópteros, se les sumergía en lagos congelados o simplemente se les disparaba, guardando sus tambores como trofeos, los bioquímicos reconocían internacionalmente el enorme valor del muscimol, un alcaloide psicoactivo producido por A. muscaria, que, en lugar de modificar la actividad del GABA endógeno, en realidad lo sustituye en el cerebro.

Un equipo de investigadores daneses dirigido por el químico medicinal y experto en GABA Povl Krogsgaard-Larsen comenzó a sintetizar y publicar sobre docenas de derivados del muscimol. Una molécula creada en 1977 destacó: un derivado que, como el propio muscimol, se comportaba como un agonista directo del receptor GABAA y podía ingerirse por vía oral. Además, era menos tóxico que el muscimol. Este compuesto llegaría a conocerse como gaboxadol.

Hasta hace relativamente poco tiempo, la autoexperimentación era un componente vital del descubrimiento de fármacos, por lo que cuando Krogsgaard-Larsen reconoció la singularidad del gaboxadol ingirió el fármaco en dosis crecientes para caracterizar sus efectos cualitativos. «Nos tomaron muestras de sangre continuamente», me dijo. «Normalmente me da miedo la sangre y no me gusta el dolor de las agujas, pero esta vez no tuve miedo y no hubo ningún dolor. Con 10 mg, la sensación general que tenía al caminar era como si hubiera tomado dos o tres cervezas: era una sensación muy cómoda.» Krogsgaard-Larsen solicitó la patente del gaboxadol y la transfirió a la empresa farmacéutica Lundbeck. Luego vino una oleada de pruebas en humanos.

Dado que el gaboxadol era el producto de las investigaciones sobre el principio activo de un hongo que desde al menos el siglo XVII ha sido reconocido por inducir un delirio alucinógeno -un delirio lo suficientemente profundo como para que muchos siberianos utilizaran cuencos de madera especializados para robar y guardar la orina de los que acababan de participar- sus inusuales «efectos secundarios» deberían haber sido predecibles. Sin embargo, desde el principio el gaboxadol sufrió una especie de crisis de identidad. Como suele ocurrir en las pruebas de nuevos fármacos, la primera población de ensayo estaba formada por enfermos mentales. A dieciocho pacientes con discinesia tardía, un trastorno del movimiento que afecta a los usuarios de fármacos antipsicóticos de larga duración, se les administraron dosis diarias que oscilaban entre los 10 mg y los 120 mg de potente delirio. No hubo cambios en sus movimientos repetitivos, pero sí efectos secundarios: sedación, confusión y mareos. Un hombre esquizofrénico «permaneció en un estado de confusión durante tres horas, seguido de amnesia para el episodio». Los autores concluyeron que las dosis podrían haber sido demasiado bajas para producir el efecto antihipercinético deseado, sugiriendo que el gaboxadol podría funcionar mejor como fármaco ansiolítico.

Luego vinieron catorce pacientes con cáncer en fase avanzada en un ensayo que probaba el gaboxadol como analgésico no narcótico y no adictivo. Las inyecciones intramusculares de gaboxadol demostraron ser eficaces contra el dolor del cáncer maligno sin causar los problemas respiratorios que subyacen a la mayoría de las muertes relacionadas con los opiáceos. Los pacientes informaron de euforia, la sensación de haber bebido «un par de cervezas de más» y una «sensación de ‘cierre’ en la cabeza». Dos de ellos consideraron que el efecto hipnótico del gaboxadol era tan fuerte que perdieron el conocimiento por completo.

Siguiendo la pista sugerida por el infructuoso estudio sobre la discinesia tardía, los médicos del Johns Hopkins probaron el gaboxadol en ocho pacientes con trastorno de ansiedad generalizada. Aunque el fármaco alivió en cierta medida sus síntomas (aunque no mucho más que el placebo), una vez más los pacientes hablaron de efectos secundarios. Cinco de los ocho informaron de sensaciones de irrealidad; uno de ellos describió «ilusiones similares a las que había experimentado anteriormente durante una fiebre alta». Además, hubo sensaciones de vértigo, despersonalización y, por supuesto, somnolencia. No está claro si el gaboxadol carecía realmente de eficacia o simplemente confundía a los pacientes ansiosos acostumbrados a la languidez suave y no alucinatoria del Valium; lo que sí está claro es que el fármaco aún no había encontrado su hueco.

La mayoría de los fármacos GABAérgicos habituales -Valium, Ambien, Xanax, alcohol- ejercen su efecto sobre el receptor GABAA, aumentando así la eficacia del GABA que ya circula de forma natural en el cerebro humano; pero tanto el muscimol como el gaboxadol ejercen su efecto independientemente de las concentraciones endógenas de GABA, sustituyendo al GABA nativo en la neurona. Por esta razón, sugirió Krogsgaard-Larsen, el gaboxadol podría ser un tratamiento viable para la enfermedad de Huntington, en la que la producción deficiente de GABA y la reducción de los sitios de unión limitan la eficacia de los fármacos tradicionales. Pero incluso con dosis inadecuadas de 120 mg, el gaboxadol no consiguió reducir los movimientos involuntarios que caracterizan a la enfermedad. Un paciente informó de alucinaciones en los momentos previos al sueño, y los cinco participantes experimentaron somnolencia y disociación. Hubo otros ensayos que emplearon gaboxadol como intervención para la epilepsia, la manía y la espasticidad, todos ellos caracterizados por los mismos resultados entre mixtos y negativos sobre el trastorno objetivo y el deseo inevitable de dormir.

Krogsgaard-Larsen publicó una revisión en la revista Neuropharmacology en la que defendía el potencial del gaboxadol frente a los repetidos fracasos clínicos de principios de los 80, pidiendo más ensayos en humanos y desestimando los efectos secundarios notificados como poco más que las indiscreciones juveniles de un nuevo fármaco, ciertamente nada que un recubrimiento entérico no pudiera solucionar. En ningún momento propuso que los efectos secundarios pudieran ser las mismas propiedades que definían el potencial del gaboxadol como fármaco. Así que el fármaco fue archivado. Salvo un único ensayo infructuoso en el que se empleó una dosis sin precedentes de 160 mg en pacientes con Alzheimer, el gaboxadol se pasó la siguiente década bailando entre los receptores GABAA de los roedores y de los ocasionales monos grivets, pero descuidando el gran cerebro del hombre, que sufre trastornos del sueño.

En 1996, Marike Lancel, somnóloga del Instituto Max Planck de Psiquiatría de Múnich, estableció la conexión que había eludido a sus predecesores. Observó, en un ensayo con ratas, que el gaboxadol no sólo inducía el sueño de forma eficaz, sino que también preservaba la arquitectura natural del sueño. Los hipnóticos tradicionales a base de benzodiacepinas (como los ya mencionados Valium y Xanax) suprimen el ciclo REM, pero el gaboxadol deja inalterado el REM al tiempo que alarga la duración del sueño de ondas lentas, una etapa onírica del sueño no REM considerada importante para la consolidación de la memoria y la sensación de descanso. El fármaco se reintrodujo en los ensayos clínicos y obtuvo unos resultados excepcionales en las pruebas con humanos, mostrando una eficacia comparable a la del estándar de la industria, Ambien, sin provocar el insomnio de rebote que suele producirse cuando se deja de tomar Ambien. En los roedores, el gaboxadol podía administrarse repetidamente sin desarrollar tolerancia, y no interactuaba de forma sinérgica con el alcohol, como hacen prácticamente todos los demás hipnóticos. Dado que la duración media del sueño de ondas lentas disminuye con la edad, el fármaco resultó especialmente eficaz en los ancianos. Merck ofreció pagar a Lundbeck 270 millones de dólares por los derechos de venta del gaboxadol en Estados Unidos y predijo que el fármaco reportaría 350 millones de dólares de beneficios en 2009. Fue durante este frenesí de interés clínico y de las grandes farmacéuticas, con artículos que inundaban las páginas de revistas científicas como SLEEP, cuando oí hablar del gaboxadol y decidí que tenía que probarlo.

En 2007 el gaboxadol había entrado en la fase 3 de los ensayos clínicos y Lundbeck había establecido una oficina en Pensilvania para supervisar las ventas en Estados Unidos del fármaco que esperaban que usurpara parte de los 1.500 millones de dólares en ventas que había conseguido el año anterior el Ambien de Sanofi. Luego volvió a ocurrir: Lundbeck anunció que el desarrollo se interrumpiría, citando los resultados de un estudio (cuyos detalles nunca se han publicado) sobre un panel de drogadictos que experimentaron alucinaciones y otros efectos secundarios psiquiátricos a dosis altas. Los representantes de Merck, por su parte, citaron la falta de eficacia. Hay que tener en cuenta que esta era una época de gran ansiedad por el sueño para la industria farmacéutica. A partir de 2006, los medios de comunicación se vieron inundados de informes extraños sobre el delirio inducido por Ambien: Patrick Kennedy se despertó en su Mustang descapotable sonámbulo; la gente descubrió envases de comida vacíos en sus camas, prueba de incontrolables atracones nocturnos; una mujer australiana se despertó con la brocha en la mano para descubrir que había repintado la puerta de su casa; y un adolescente supuestamente robó la tarjeta de crédito de su madre para comprar cuatro alpacas que no podía pagar ni cuidar. La amante de Tiger Woods, Rachel Uchitel, dijo que él explotaba la droga por sus propiedades desinhibidoras y afrodisíacas, declarando con orgullo: «Tenemos un sexo loco con Ambien».

Tal vez los videntes de Merck predijeron un destino similar para el gaboxadol. La cardiotoxicidad del fármaco para la artritis Vioxx había dado lugar, en 2004, a la mayor retirada de productos farmacéuticos desde el fen-phen y acabó costando a la compañía miles de millones en acuerdos; Merck estaba de repente, comprensiblemente, menos dispuesta a competir contra el Ambien genérico en la carrera por hipnotizar a Estados Unidos. La decisión de la empresa puede haber privado a millones de personas que padecen insomnio del acceso a un tratamiento seguro y no adictivo, pero es mejor no detenerse en el contrafactual. Tal vez los pronósticos de Merck eran correctos; tal vez nos salvaron de una nueva generación de delirantes habituados al gaboxadol, con cuencos de orina de madera en la mano, reciclando ceremonialmente las aguas de la vida mientras los beneficios de la compañía se iban por el desagüe (al igual que el muscimol, el gaboxadol se excreta casi sin cambios en la orina). Tal vez los insomnes envueltos en pieles de animales habrían pululado por las farmacias con la esperanza de trocar renos por recetas mientras tocaban tambores para acelerar la aprobación por parte de la FDA de una formulación genérica de gaboxadol. No, Merck no lo permitiría.

Todo esto es para decir que mi esperanza de probar el gaboxadol se desmoronó como una Amanita muscaria al sol. La síntesis del gaboxadol no es tan difícil como tediosa: el proceso original de Povl Krogsgaard-Larsen comienza con un precursor no disponible en el mercado y requiere al menos seis pasos sintéticos antes de llegar a un producto con rendimientos abismalmente bajos, el tipo de fármaco que debe fabricarse industrialmente y con mucha optimización para ser económicamente viable. Por el contrario, el Ambien puede prepararse en una reacción de un solo paso y con un rendimiento del 72%. La combinación de la imposibilidad de conseguirlo en la práctica y los milagrosos resultados clínicos elevaron el gaboxadol a un estatus casi mítico entre los insomnes de la industria farmacéutica y los expertos en hipnosis. El gaboxadol parecía el ejemplo de una industria farmacéutica que prefería vender fármacos mínimamente eficaces y carentes de efectos secundarios que medicamentos que pudieran tener un efecto terapéutico pero que pusieran al fabricante en riesgo de litigio.

Y entonces, a pesar de toda mi búsqueda, el gaboxadol acabó encontrándome a mí: mientras buscaba suministros en el catálogo de un pequeño laboratorio de Copenhague, encontré gaboxadol por el asombroso precio de veinte dólares el gramo, una mejora significativa respecto a los 1.000 dólares que cobraba la multinacional química Sigma-Aldrich. En una semana tenía una bolsa con dos gramos de polvo blanco brillante, con espectros de resonancia magnética nuclear de 1H y 13C que indicaban su estructura molecular.

Había leído y releído los resultados de casi todos los ensayos clínicos publicados, por lo que no perdí tiempo en pesar una dosis de 20 mg y dejarla caer en mi boca. En quince minutos empecé a sentir los efectos. No hubo euforia, ni ideación psicodélica, ni alucinaciones de mando (excepto, quizás, «Acuéstate y duérmete»). Esa noche me dormí tres horas antes de mi hora habitual de acostarme a las cuatro de la madrugada y disfruté de una noche de sueño profundamente reparador e ininterrumpido, que no podría haber sido mejor si el propio Hypnos hubiera venido a arroparme en su cama de terciopelo en una cueva rodeada de ríos murmurantes de hierbas soporíferas en fermentación. No era el sueño negro y conmocionado que proporcionan algunos hipnóticos, sino que se sentía como el sueño sin esfuerzo que se experimenta después de un día de fuerte esfuerzo físico. Se sentía como un sueño saludable, un sueño verdadero.

La noche siguiente aumenté la dosis a 35 mg por vía sublingual, y fue entonces cuando se puso de manifiesto la relación del gaboxadol con el muscimol. En mi dormitorio a oscuras podía oír una música de otro mundo que emanaba del motor de un ventilador de caja, el zumbido de ruido blanco que se ralentizaba, adquiriendo el carácter de una viola eléctrica, las diversas sombras de la habitación animadas por extraños movimientos, como si fueran proyectadas por una vela parpadeante – pero nada de esto me distrajo. Una vez más, caí en un sueño que me consumía. Los días siguientes volví a usarla, y otra vez, y otra vez, y otra vez. Y cuando dejé de tomarlo, me sorprendió comprobar que, efectivamente, no había síndrome de abstinencia ni insomnio relacionado con la interrupción. Al parecer, los rumores eran ciertos: el gaboxadol era el hipnótico perfecto. Decidí enviar una muestra del material a un amigo toxicólogo para que la analizara mediante cromatografía de gases y espectroscopia de masas (GC-MS). Cuando llegaron los resultados no coincidían con el gaboxadol, sino que indicaban la presencia del ácido iboténico, un agente lesivo para el cerebro.

En la vida hay cosas que pueden servir para aumentar tu autoestima, como un nuevo romance o un cumplido no solicitado de un desconocido, y hay cosas que no aumentan tu autoestima, como enterarte de que has pasado las últimas dos semanas envenenándote repetidamente con un agente lesivo para el cerebro de alta potencia. La mañana en que leí los resultados del análisis GC-MS no me levanté de la cama, permaneciendo inmóvil durante mucho tiempo pensando en que nunca más podría pensar.

 Additionally, ibotenic acid has enjoyed some uses outside the arena of brain lesioning, most notably as an experimental seasoning. The scientist Tsunematsu Takemoto found ibotenic acid possesses the ability to enhance food flavor at a threshold one tenth that of MSG, characterizing the agent as having "mild, subtle, delicate taste and a good body, and the taste is a lingering one." Ibotenic acid's extreme umami intensity produced both vegetable and miso soups that were for 90 percent of tasters preferable to ibotenic acid–free control soups.

Existía la posibilidad de que asumir que había incurrido en un daño cerebral irreversible fuera hipocondríaco. Al igual que el muscimol, el ácido iboténico es un alcaloide presente en el hongo A. muscaria; sin embargo, ninguna de las numerosas intoxicaciones por A. muscaria recogidas en la literatura toxicológica sugería una disfunción cognitiva duradera, y la mayoría de los estudios sobre las lesiones cerebrales inducidas por el ácido iboténico implicaban una inyección intracerebral directa. Los seres humanos han consumido experimentalmente dosis de ácido iboténico puro de hasta 100 mg sin que se observaran secuelas neurológicas, pero nada de esto cambió el hecho de que hubiera más de cuarenta publicaciones científicas con las palabras «ácido iboténico» y «lesión» en sus títulos.

Tal vez una de las cosas más aterradoras de la mente humana es lo mal que mide su propio funcionamiento y, más concretamente, detecta sus propios déficits. Las cosas se complican rápidamente cuando se intenta medir el funcionamiento de un instrumento con el instrumento que se mide. En 1969, un psiquiatra holandés llamado Herman Van Praag llevó a cabo una serie de experimentos con pacientes deprimidos con un nuevo fármaco, la 4-cloroanfetamina, que descubrió que ejercía un importante efecto terapéutico y que se toleraba de forma excelente; ni un solo paciente se quejó de efectos secundarios. Aunque Praag abandonó este trabajo a mediados de los años 70, la 4-cloroanfetamina se sigue utilizando ampliamente en la actualidad, no como antidepresivo sino como neurotoxina para destruir selectivamente las neuronas productoras de serotonina en animales de experimentación. La cuestión es que los humanos no pueden necesariamente sentir los cambios en sus propios cerebros. Muchos trastornos cerebrales van acompañados de una incapacidad proporcional para percibirlos. Las últimas etapas del Alzheimer, por ejemplo, se caracterizan en muchas personas por la negación de la enfermedad por completo.

Pero yo podía sentir los déficits: una reducción de la memoria de trabajo, deterioro de la concentración, disminución de la fluidez verbal. Pasé mis viajes en metro profundamente ocupado en pensamientos sobre la metacognición y pensamientos sobre el pensamiento de la metacognición, el efecto Dunning-Kruger, la anosognosia, y la esperanza lejana de los avances en el injerto neural. La palabra «lesión» me resultaba extremadamente incómoda y la evitaba siempre que podía, pero me gustara o no, las lesiones estaban en mi mente. No era sólo que me atormentara la preocupación; la preocupación también me mantenía despierto por la noche, y poco a poco me acostumbré a ver salir el sol mientras me debatía internamente sobre lo fuerte que podía ser la capacidad de lesión del ácido iboténico administrado por vía sublingual en relación con la observada con la inyección intracerebral.

 Why the original GC–MS analysis produced a spectrum so strongly aligned with the theoretical mass and fragments of ibotenic acid is still unclear. The low thermostability of ibotenic acid and gaboxadol necessitates derivatization of either compound before it can be subjected to the high temperatures of GC–MS, meaning that, paradoxically, even ibotenic acid would not produce the expected spectrum for ibotenic acid.

Que la muestra hubiera sido el ácido iboténico, sin embargo, parecía muy extraño: la mayoría de los proveedores científicos venden el ácido iboténico a un precio mucho más alto que el gaboxadol; y es un viejo dicho que lesionar los cerebros de tus clientes con excitotoxinas glutamatérgicas es malo para el negocio. Empecé a preguntarme si el gaboxadol podría comportarse como el ácido iboténico, estructuralmente similar, cuando se somete a las altas temperaturas del horno de la GC-MS. Llevé la muestra al laboratorio de mi amigo y repetimos el análisis de resonancia magnética nuclear para cotejarla con los espectros del proveedor y con una referencia en la literatura de patentes. El gaboxadol contiene dos importantes átomos de carbono que distinguen su estructura de la del ácido iboténico, y cada uno de ellos está unido a dos átomos de hidrógeno que producen una señal única no presente en el ácido iboténico. Cuando vi la señal de estos hidrógenos me alegré mucho, experimentando la neuroregeneración espontánea que me permitiría hacer cosas como escribir artículos sobre la angustia del daño cerebral psicógeno.

Desde que Merck lo suspendió en 2007, el gaboxadol se ha probado sin éxito como complemento de la terapia antidepresiva basada en los ISRS, pero todos los análisis posteriores han apoyado aún más su eficacia como hipnótico, especialmente en los ancianos. Recientemente, el gaboxadol permitió que 101 sujetos de prueba se durmieran y permanecieran dormidos mientras se les exponía a una corriente grabada de ruido continuo del tráfico rodado. Conservo la pequeña cantidad de gaboxadol que me queda en un frasco como referencia analítica y como recordatorio del impresionante poder del efecto nocebo, y ahora me conformo con un té de manzanilla caliente, melatonina de liberación prolongada y el ocasional tazón de madera de orina de muscimol.