Die Entdeckung eines Gens für eine seltene Form von vererbtem Eisenmangel könnte Hinweise auf Eisenmangel in der Allgemeinbevölkerung liefern – insbesondere auf Eisenmangel, der nicht auf Eisenpräparate anspricht. Die Entdeckung wurde am 13. April online in der Zeitschrift Nature Genetics veröffentlicht.

Eisenmangel ist nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention der häufigste Nährstoffmangel und die häufigste Ursache für Anämie in den Vereinigten Staaten. Die meisten Fälle lassen sich mit oralen Eisenpräparaten leicht beheben, aber im Laufe der Jahre wurden Mark Fleming, Interimspathologe am Children’s Hospital Boston, und die pädiatrische Hämatologin Nancy Andrews, früher am Children’s Hospital und jetzt Dekanin der Duke University School of Medicine, an eine Reihe von Kindern mit Eisenmangelanämie überwiesen, die auf orale Präparate nicht und auf intravenöses Eisen nur schlecht ansprachen.

Die Ursache ihres Zustandes – die so genannte eisenrefraktäre Eisenmangelanämie (IRIDA) – war ein Rätsel. Die Kinder ernährten sich alle gesund, und keines von ihnen litt an einer Krankheit, die die Eisenaufnahme beeinträchtigen oder einen chronischen Blutverlust verursachen könnte, die häufigsten Ursachen für Eisenmangelanämie. Als Flemming und Andrews in der medizinischen Fachliteratur Berichte über mehrere ähnlich betroffene Familien sahen, waren sie überzeugt, dass die Genetik ein Faktor war.

„Nach fast 15 Jahren hatten wir endlich genügend Familien, so dass wir darüber nachdenken konnten, das Gen für die Störung zu klonen“, sagt Fleming, der auch außerordentlicher Professor für Pathologie an der Harvard Medical School ist.

Fleming und Andrews, Experten auf dem Gebiet des Eisenstoffwechsels, und ihre Kollegen Karin Finberg und Matthew Heeney untersuchten fünf Großfamilien mit mehr als einem chronisch eisenarmen Mitglied. Sie fanden eine Vielzahl von Mutationen in einem Gen namens TMPRSS6 (das Akronym steht für Transmembran-Serinprotease S6) in all diesen Familien sowie bei mehreren Patienten ohne familiäre Vorgeschichte der Störung.

Obwohl IRIDA recht selten ist, glauben die Autoren, dass es sich um das extreme Ende eines breiten Kontinuums von Krankheiten handeln könnte, da die TMPRSS6-Mutationen in den fünf Familien sehr unterschiedlich waren und verschiedene Grade von Eisenmangel und Anämie verursachten.

„Unsere Beobachtungen deuten darauf hin, dass häufigere Formen der Eisenmangelanämie eine genetische Komponente haben könnten“, sagt Andrews.

Alle Patienten in der Studie hatten offenbar rezessive Mutationen, da ihre Eltern nicht an Eisenmangelanämie litten. Die Forscher wollen nun herausfinden, ob Menschen mit nur einer einzigen abnormalen Kopie von TMPRSS6 subtilere Veränderungen in der Eisenabsorption aufweisen, auf die ein Hämatologe sonst vielleicht nicht aufmerksam geworden wäre.

Obwohl der Mechanismus noch unbekannt ist, führt ein Mangel des TMPRSS6-Proteins dazu, dass der Körper zu viel Hepcidin produziert, ein Hormon, das die Eisenabsorption durch den Darm hemmt. Normalerweise wird Hepcidin produziert, um den Körper vor einer Eisenüberladung zu schützen – aber Patienten mit IRIDA produzieren große Mengen an Hepcidin, auch wenn sie einen Eisenmangel haben. „Menschen mit dieser Störung bilden zu viel Hepcidin und bremsen damit die Eisenabsorption in unangemessener Weise“, sagt Fleming.

Außerdem können Patienten mit TMPRSS6-Mutationen keine neuen roten Blutkörperchen effizient bilden, weil das dafür benötigte Eisen von den Makrophagen stammt und Hepcidin die Makrophagen veranlasst, Eisen zu speichern. Dies erklärt das schlechte Ansprechen der Patienten auf intravenöses Eisen – das Eisen ist in den Makrophagen gefangen und kann nicht für die Produktion roter Blutkörperchen verwendet werden.

Die Tatsache, dass TMPRSS6 das Hepcidin reguliert, könnte neue Wege für die Therapie eröffnen, sagen die Forscher. Beispielsweise könnte die Blockierung von TMPRSS6 Patienten mit Eisenüberladungsstörungen helfen, mehr Hepcidin zu bilden, um die Eisenaufnahme im Darm zu begrenzen. Umgekehrt könnte die Stimulierung von TMPRSS6 bei bestimmten Patienten mit Anämie von therapeutischem Nutzen sein, insbesondere bei denen, bei denen Hepcidin überproduziert wird.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health unterstützt.