El descubrimiento de un gen para una forma rara de deficiencia de hierro heredada puede proporcionar pistas sobre la deficiencia de hierro en la población general – en particular la deficiencia de hierro que no responde a los suplementos de hierro. El hallazgo fue publicado en línea por la revista Nature Genetics el 13 de abril.

La carencia de hierro es la deficiencia nutricional más común y la principal causa de anemia en Estados Unidos, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. La mayoría de los casos se revierten fácilmente con suplementos orales de hierro, pero a lo largo de los años, Mark Fleming, patólogo jefe interino del Hospital Infantil de Boston, y la hematóloga pediátrica Nancy Andrews, anteriormente del Hospital Infantil y ahora decana de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, habían sido remitidos varios niños con anemia por deficiencia de hierro que no respondían a los suplementos orales, y sólo pobremente al hierro intravenoso.

La causa de su enfermedad -denominada anemia ferropénica refractaria (IRIDA)- era un misterio. Todos los niños tenían una buena dieta y ninguno padecía ninguna afección que pudiera interferir con la absorción de hierro o provocar una pérdida de sangre crónica, las causas más comunes de la anemia ferropénica. Al ver los informes de varias familias con afecciones similares en la literatura médica, Flemming y Andrews estaban convencidos de que la genética era un factor.

«Después de casi 15 años, por fin teníamos suficientes familias para poder empezar a pensar en clonar positivamente el gen del trastorno», dice Fleming, que también es profesor asociado de patología en la Facultad de Medicina de Harvard.

Fleming y Andrews, expertos en el metabolismo del hierro, y sus colegas Karin Finberg y Matthew Heeney, estudiaron cinco familias extensas con más de un miembro con deficiencia crónica de hierro. Encontraron una variedad de mutaciones en un gen llamado TMPRSS6 (el acrónimo significa serina proteasa transmembrana S6) en todas estas familias, así como en varios pacientes sin antecedentes familiares del trastorno.

Aunque la IRIDA es bastante rara, los autores creen que podría ser el extremo de un amplio continuo de la enfermedad, ya que las mutaciones de TMPRSS6 variaban mucho en las cinco familias y causaban diferentes grados de deficiencia de hierro y anemia.

«Nuestras observaciones sugieren que las formas más comunes de anemia ferropénica pueden tener un componente genético», dice Andrews.

Todos los pacientes del estudio tenían aparentemente mutaciones recesivas, ya que sus padres no tenían anemia ferropénica. Los investigadores quieren determinar ahora si las personas con una sola copia anormal de TMPRSS6 presentan alteraciones más sutiles en la absorción de hierro que, de otro modo, no habrían llamado la atención de un hematólogo.

Aunque el mecanismo aún se desconoce, la deficiencia de la proteína TMPRSS6 hace que el organismo produzca demasiada hepcidina, una hormona que inhibe la absorción de hierro por el intestino. Normalmente, la hepcidina se produce para proteger al organismo contra la sobrecarga de hierro, pero los pacientes con IRIDA producen grandes cantidades de hepcidina incluso cuando tienen deficiencia de hierro. «Las personas con este trastorno producen demasiada hepcidina, lo que frena la absorción de hierro de forma inadecuada», afirma Fleming.

Además, los pacientes con mutaciones en TMPRSS6 no pueden fabricar nuevos glóbulos rojos de forma eficiente porque el hierro necesario para fabricarlos procede de los macrófagos, y la hepcidina hace que éstos retengan hierro. Esto explica la escasa respuesta de los pacientes al hierro intravenoso: el hierro queda atrapado en los macrófagos y no puede utilizarse para la producción de glóbulos rojos.

El hecho de que la TMPRSS6 regule la hepcidina puede abrir nuevas vías de tratamiento, afirman los investigadores. Por ejemplo, el bloqueo de la TMPRSS6 podría ayudar a los pacientes con trastornos por sobrecarga de hierro a producir más hepcidina para limitar la absorción intestinal de hierro. A la inversa, la estimulación de la TMPRSS6 podría tener un beneficio terapéutico en ciertos pacientes con anemia, en particular en aquellos en los que la hepcidina se produce en exceso.

El estudio contó con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud.

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