Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts PRECAUTIONS.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Tödliche Überdosierung

Über tödliche Überdosierungen, sowohl versehentlich als auch absichtlich, wurde bei Erwachsenen und Kindern berichtet, die Colchicin eingenommen haben. MITIGARE® sollte außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Blutstörungen

Myelosuppression, Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie und aplastische Anämie sind bei therapeutischer Dosierung von Colchizin berichtet worden.

Wechselwirkungen mit CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren

Da Colchicin ein Substrat sowohl für das CYP3A4-abbauende Enzym als auch für den P-Glykoprotein-Efflux-Transporter ist, kann die Hemmung eines dieser beiden Wege zu einer Colchicin-bezogenen Toxizität führen. Die Hemmung sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp durch duale Inhibitoren wie Clarithromycin hat Berichten zufolge zu einer lebensbedrohlichen oder tödlichen Colchicin-Toxizität geführt, die auf einen erheblichen Anstieg der systemischen Colchicin-Spiegel zurückzuführen ist. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von MITIGARE® und Inhibitoren von CYP3A4 oder P-Glykoprotein vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, sollte eine reduzierte Tagesdosis in Betracht gezogen werden und der Patient sollte engmaschig auf Colchicin-Toxizität überwacht werden. Die Anwendung von MITIGARE® in Verbindung mit Arzneimitteln, die sowohl P-gp als auch CYP3A4 hemmen, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion kontraindiziert.

Neuromuskuläre Toxizität

Neuromuskuläre Toxizität und Rhabdomyolyse wurden bei chronischer Behandlung mit Colchicinen in therapeutischen Dosen berichtet, insbesondere in Kombination mit anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie diese Wirkung verursachen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und ältere Patienten (auch solche mit normaler Nieren- und Leberfunktion) sind einem erhöhten Risiko ausgesetzt. Nach Absetzen der Colchicin-Behandlung klingen die Symptome im Allgemeinen innerhalb von 1 Woche bis zu mehreren Monaten ab.

Patientenhinweise

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Packungsbeilage (Medication Guide) zu lesen.

Dosierungsanleitung

Wenn eine Dosis von MITIGARE® ausgelassen wird, raten Sie dem Patienten, die Dosis so bald wie möglich einzunehmen und dann zum normalen Dosierungsschema zurückzukehren. Wenn jedoch eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient die nächste Dosis nicht verdoppeln.

Tödliche Überdosierung

Beraten Sie den Patienten, dass tödliche Überdosierungen, sowohl versehentlich als auch absichtlich, bei Erwachsenen und Kindern, die Colchicin eingenommen haben, berichtet wurden. MITIGARE® sollte außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Blutstörungen

Beraten Sie die Patienten, dass unter MITIGARE® eine Knochenmarkdepression mit Agranulozytose, aplastischer Anämie und Thrombozytopenie auftreten kann.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln und Nahrungsmitteln

Beraten Sie die Patienten, dass viele Arzneimittel oder andere Substanzen mit MITIGARE® wechselwirken können und dass einige Wechselwirkungen tödlich sein können.Daher sollten die Patienten ihrem medizinischen Betreuer alle Medikamente, die sie derzeit einnehmen, mitteilen und mit ihrem medizinischen Betreuer sprechen, bevor sie neue Medikamente einnehmen, einschließlich Kurzzeitmedikamente wie Antibiotika. Den Patienten sollte auch geraten werden, die Einnahme von nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten oder pflanzlichen Produkten zu melden. Grapefruit und Grapefruitsaft können ebenfalls Wechselwirkungen hervorrufen und sollten während der Behandlung mit MITIGARE® nicht verzehrt werden.

Neuromuskuläre Toxizität

Beraten Sie die Patienten, dass Muskelschmerzen oder -schwäche, Kribbeln oder Taubheit in Fingern oder Zehen bei der alleinigen Anwendung von MITIGARE® oder bei der Anwendung mit bestimmten anderen Arzneimitteln auftreten können. Patienten, bei denen eines dieser Anzeichen oder Symptome auftritt, müssen MITIGARE® absetzen und sich sofort in ärztliche Behandlung begeben.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Karzinogenitätsstudien mit Colchicin wurden nicht durchgeführt. Aufgrund des Potenzials von Colchicin, aneuploide Zellen (Zellen mit einer ungleichen Anzahl von Chromosomen) zu erzeugen, stellt Colchicin ein theoretisch erhöhtes Risiko für Malignität dar.

Mutagenese

Veröffentlichte Studien haben gezeigt, dass Colchicin im bakteriellen Rückmutationstest negativ auf Mutagenität reagierte. Allerdings wurde in In-vitro-Chromosomenaberrationstests die Bildung von Mikrokernen nach einer Colchicin-Behandlung nachgewiesen. Da veröffentlichte Studien gezeigt haben, dass Colchicin Aneuploidie durch den Prozess der mitotischen Nichtüberschneidung ohne strukturelle DNA-Veränderungen hervorruft, wird Colchicin nicht als klastogen angesehen, obwohl Mikrokerne gebildet werden.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es gab keine Studien über die Auswirkungen von MITIGARE® auf die Fruchtbarkeit. Veröffentlichte nicht-klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass die Colchicin-induzierte Unterbrechung der Mikrotubuli-Bildung die Meiose und Mitose beeinträchtigt. Veröffentlichte Reproduktionsstudien mit Colchicin berichteten über abnorme Spermienmorphologie und verringerte Spermienzahlen bei Männern sowie über Störungen der Spermienpenetration, der zweiten meiotischen Teilung und der normalen Spaltung bei Frauen.

Fallberichte und epidemiologische Studien bei männlichen Probanden unter Colchicin-Therapie deuten darauf hin, dass Unfruchtbarkeit durch Colchicin selten ist. In einem Fallbericht wurde angegeben, dass sich die Azoospermie nach Absetzen der Therapie zurückbildete. Fallberichte und epidemiologische Studien bei weiblichen Probanden, die mit Colchicin behandelt wurden, haben keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Colchicin und weiblicher Unfruchtbarkeit ergeben.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Verwendung in der Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit MITIGARE® bei schwangeren Frauen. Colchicin passiert die menschliche Plazenta. Entwicklungsstudien an Tieren wurden mit MITIGARE® nicht durchgeführt, jedoch zeigten veröffentlichte tierische Reproduktions- und Entwicklungsstudien mit Colchicin embryofetale Toxizität, Teratogenität und eine veränderte postnatale Entwicklung bei Expositionen innerhalb oder oberhalb des klinisch-therapeutischen Bereichs. Colchicin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Labor und Entbindung

Die Wirkung von Colchicin auf die Wehen und die Entbindung ist unbekannt.

Verwendung bei stillenden Müttern

Colchicin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Begrenzte Informationen deuten darauf hin, dass Säuglinge, die ausschließlich gestillt werden, weniger als 10 Prozent der gewichtsbereinigten Dosis der Mutter erhalten. Obwohl es keine veröffentlichten Berichte über unerwünschte Wirkungen bei gestillten Säuglingen von Müttern gibt, die Colchicin einnehmen, kann Colchicin die Zellerneuerung und Durchlässigkeit des Magen-Darm-Trakts beeinträchtigen. Wenn MITIGARE® einer stillenden Frau verabreicht wird, ist Vorsicht geboten und der stillende Säugling sollte auf unerwünschte Wirkungen beobachtet werden.

Anwendung bei Kindern

Gicht ist bei pädiatrischen Patienten selten; die Sicherheit und Wirksamkeit von MITIGARE® bei pädiatrischen Patienten wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Menschen

Aufgrund des vermehrten Auftretens einer verminderten Nierenfunktion in der älteren Bevölkerung und des vermehrten Auftretens anderer komorbider Erkrankungen in der älteren Bevölkerung, die den Einsatz anderer Medikamente erfordern, sollte eine Verringerung der Colchicin-Dosis bei der Behandlung älterer Patienten mit Colchicin sorgfältig in Betracht gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Eine spezielle pharmakokinetische Studie zur Anwendung von MITIGARE® bei Patienten mit unterschiedlichem Grad der Niereninsuffizienz wurde nicht durchgeführt.Es ist bekannt, dass Colchicin beim Menschen über den Urin ausgeschieden wird, und das Vorhandensein einer schweren Niereninsuffizienz wurde mit einer Colchicin-Toxizität in Verbindung gebracht. Die Harnclearance von Colchicin und seinen Metaboliten kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermindert sein. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung sollten eine Dosisreduktion oder Alternativen in Betracht gezogen werden. Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollten sorgfältig auf Colchicin-Toxizität überwacht werden.

Hepatische Beeinträchtigung

Eine spezielle pharmakokinetische Studie zur Anwendung von MITIGARE® bei Patienten mit unterschiedlichem Grad der Leberbeeinträchtigung wurde nicht durchgeführt.Es ist bekannt, dass Colchicin beim Menschen metabolisiert wird, und das Vorliegen einer schweren Leberbeeinträchtigung wurde mit Colchicin-Toxizität in Verbindung gebracht. Die hepatische Clearance von Colchicin kann bei Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung signifikant reduziert und die Plasmahalbwertszeit verlängert sein.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte eine Dosisreduktion oder eine Alternative zur Prophylaxe von Gichtschüben in Betracht gezogen werden.