Das Immunsystem ist vor allem durch seine Rolle beim Schutz vor infektiösen Krankheitserregern bekannt, aber eine vielleicht weniger offensichtliche Funktion der Immunzellen besteht in der Überwachung des Körpers, um transformierte Zellen (d.h. Krebs) zu finden und zu eliminieren. Aufgrund der angeborenen Fähigkeit des adaptiven Immunsystems, fremde Proteine zu erkennen, können adaptive Immunzellen mutierte Tumore erkennen, die so genannte Neoantigene aufweisen, d. h. ehemalige Eigenproteine mit veränderter Peptidsequenz, die nicht mehr als körpereigen erkannt werden. Wenn man also durch Impfungen künstlich Immunreaktionen gegen Krankheitserreger auslösen kann, warum dann nicht auch gegen Tumore?

Krebsimpfstoffe sind in der Tat entwickelt worden, und die dabei angewandten Strategien sind vielfältig und ähneln den Ansätzen zur Entwicklung von Impfstoffen gegen Infektionserreger. Von Formulierungen auf der Basis von Tumorzellextrakten über Strategien, die auf mit Tumorantigenen beladenen dendritischen Zellen basieren (Meilenstein 17), bis hin zur Verabreichung der gereinigten mutierten Tumorantigene selbst, die mit verschiedenen Verabreichungssystemen und Adjuvantien ausgestattet sind, wurde eine breite Palette von Formulierungen mit unterschiedlichem Erfolg in Tiermodellen präklinisch untersucht.

Eine wesentliche Einschränkung bei der Entwicklung eines Krebsimpfstoffs gegenüber der Entwicklung eines Impfstoffs gegen ein Bakterium besteht jedoch darin, dass Bakterien völlig fremdartige Gebilde sind, die vollständig aus nicht-menschlichen Proteinen bestehen, während Tumorzellen die meisten endogenen Proteine beibehalten und daher vom Immunsystem weitgehend toleriert werden. Die Herausforderung besteht also darin, Neoantigene – ursprünglich Eigenproteine, die durch den Erwerb von Mutationen neue molekulare Epitope erzeugen, die vom Immunsystem als fremd erkannt werden – für jeden Patienten zu identifizieren.

Nach mehreren Berichten über den Aufbau von Anti-Neoantigen-Immunantworten durch Impfung in Mauskrebsmodellen wurde 2015 in einer kleinen Phase-I-Studie eine Verstärkung der Neoantigen-spezifischen Immunität bei drei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom beschrieben, die mit dendritischen Zellen immunisiert wurden, die mit einer Mischung von Melanom-Neoantigenen beladen waren. Obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt war, die Ergebnisse für die Patienten zu bewerten, zeigte sie einen Weg auf, das Immunsystem wirksam gegen tumorspezifische Antigene zu stärken. Es ist erwähnenswert, dass sich das Melanom aufgrund seiner hohen Mutationslast besonders gut für einen Neoantigen-Impfstoff eignet, der die Identifizierung von Neoantigenen erleichtert und den Tumor von Natur aus anfälliger für eine antigenspezifische Immunreaktion macht.

Etwa zwei Jahre nach dieser bahnbrechenden Arbeit wurde die Strategie in zwei in Nature veröffentlichten Berichten weiterentwickelt, in denen die Impfung von Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom mit Neoepitopen beschrieben wurde. In einer der Studien entwickelten Catherine Wu und Kollegen einen Impfstoff, der aus Peptiden mit einer Länge von 13-20 Aminosäuren besteht, die vorhergesagte persönliche Tumorneoantigene enthalten, und der Patienten verabreicht werden sollte, bei denen zuvor eine chirurgische Tumorresektion durchgeführt worden war; bei vier der sechs geimpften Patienten wurde 25 Monate nach der Impfung kein Wiederauftreten der Krankheit beobachtet. In der anderen Studie verwendeten Ugur Sahin und Kollegen eine andere Impfstoffformulierung, nämlich eine Poly-Neo-Epitop-Suspension auf RNA-Basis anstelle synthetischer Peptide; auch in dieser Studie entwickelten die geimpften Patienten T-Zell-Antworten gegen mehrere Neo-Epitope des Impfstoffs, was zu einer Verringerung der Metastasierungsrate führte.

Diese ersten Studien sind wichtig, weil sie einen möglichen Ansatz zur Stärkung der Antitumor-Immunität aufzeigen, der sicher und potenziell wirksam ist. Was vielleicht noch wichtiger ist: Es ist zu erwarten, dass Krebsimpfstoffe andere Immuntherapien gut ergänzen – insbesondere die Immun-Checkpoint-Blockade, da die beiden Ansätze orthogonale Immunmechanismen verfolgen. Tatsächlich deuten die beiden Studien darauf hin, dass die Kombination einer der beiden Impfstoffformulierungen mit einer Immun-Checkpoint-Blockade von Vorteil ist.

Eine der größten Herausforderungen bei der Einführung von Krebsimpfstoffen wird die Optimierung der komplexen Herstellungspipeline sein, die eine Personalisierung ermöglicht. Die Vorhersage und Identifizierung von Neo-Epitopen basiert auf Sequenzierungsdaten der nächsten Generation, die mit einer Reihe von Bioinformatik-Tools verarbeitet werden müssen, z. B. für die Vorhersage der Bindung von Neo-Epitopen an menschliche Leukozyten-Antigenmoleküle, die die Antigenpräsentation bestimmen. Die derzeitigen Herstellungsprotokolle, die eine individualisierte Impfstoffproduktion im Rahmen der guten Herstellungspraxis ermöglichen, dauern immer noch mehrere Monate und sind kostspielig.

Andere Schwierigkeiten sind biologischer Natur: Viele Tumorarten (wie Neuroblastom, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Prostatakrebs) haben eine geringe Mutationslast, was die Identifizierung von Neoantigenen erschwert. Um die Dosierung und Kombinationen mit alternativen Therapiemodalitäten zu optimieren und die Effizienz zu maximieren, muss die Heterogenität von Patienten und Tumoren berücksichtigt werden. In diesem Zusammenhang könnten eine Patientenschichtung und die Integration von Ansprechprädiktoren erforderlich sein.

Im Kontext all der Bemühungen um die Entwicklung von Standardtherapien mag die Herausforderung, einen Impfstoff für jeden einzelnen Patienten zu entwickeln, als Herkulesaufgabe erscheinen. Da sie jedoch auf der exquisiten Spezifität des adaptiven Immunsystems beruhen, bieten Krebsimpfstoffe ein Maß an Zielgenauigkeit, das für die meisten anderen Krebstherapien in der Klinik noch unerreichbar ist.