Den opdagelse af et gen for en sjælden form for arvelig jernmangel kan give ledetråde til jernmangel i den almindelige befolkning – især jernmangel, der ikke reagerer på jerntilskud. Fundet blev offentliggjort online af tidsskriftet Nature Genetics den 13. april.
Jernmangel er den mest almindelige næringsmangel og den førende årsag til anæmi i USA, ifølge Centers for Disease Control and Prevention. De fleste tilfælde kan let vendes med orale jerntilskud, men i årenes løb var Mark Fleming, midlertidig chefpatolog på Children’s Hospital Boston, og den pædiatriske hæmatolog Nancy Andrews, tidligere på Children’s Hospital og nu dekan på Duke University School of Medicine, blevet henvist til en række børn med jernmangelanæmi, som ikke reagerede på orale tilskud og kun dårligt på intravenøst jern.
Årsagen til deres tilstand – kaldet jern-refraktær jernmangelanæmi (IRIDA) – var et mysterium. Børnene havde alle en god kost, og ingen af dem havde nogen tilstand, der kunne forstyrre jernoptagelsen eller forårsage kronisk blodtab, som er de mest almindelige årsager til jernmangelanæmi. Da Flemming og Andrews så rapporter om flere familier med lignende lidelser i den medicinske litteratur, var de overbevist om, at genetik var en faktor.
“Efter næsten 15 år havde vi endelig nok familier til, at vi kunne begynde at overveje at klone genet for lidelsen”, siger Fleming, der også er lektor i patologi ved Harvard Medical School.
Fleming og Andrews, der er eksperter i jernmetabolisme, og deres kolleger Karin Finberg og Matthew Heeney undersøgte fem udvidede familier med mere end ét medlem med kronisk jernmangel. De fandt en række mutationer i et gen kaldet TMPRSS6 (akronymet står for transmembran serinprotease S6) i alle disse familier samt hos flere patienter uden familiehistorie for lidelsen.
Og selv om IRIDA er ret sjælden, mener forfatterne, at den måske er den yderste ende af et bredt kontinuum af sygdomme, da TMPRSS6-mutationerne varierede meget i de fem familier og forårsagede forskellige grader af jernmangel og anæmi.
“Vores observationer tyder på, at mere almindelige former for jernmangelanæmi kan have en genetisk komponent,” siger Andrews.
Alle patienter i undersøgelsen havde tilsyneladende recessive mutationer, da deres forældre ikke havde jernmangelanæmi. Forskerne ønsker nu at afgøre, om personer med blot en enkelt unormal kopi af TMPRSS6 har subtilere ændringer i jernoptagelsen, som ellers måske ikke ville være kommet til en hæmatologs opmærksomhed.
Men selv om mekanismen stadig er ukendt, får mangel på TMPRSS6-proteinet kroppen til at producere for meget hepcidin, et hormon, der hæmmer jernoptagelsen i tarmen. Normalt produceres hepcidin for at beskytte kroppen mod jernoverbelastning – men patienter med IRIDA producerer store mængder hepcidin, selv om de har jernmangel. “Mennesker med denne lidelse producerer for meget hepcidin, hvilket bremser jernoptagelsen på en uhensigtsmæssig måde,” siger Fleming.
Patienter med TMPRSS6-mutationer kan desuden ikke danne nye røde blodlegemer effektivt, fordi det jern, der er nødvendigt for at danne dem, kommer fra makrofager, og hepcidin får makrofager til at holde på jern. Dette forklarer patienternes dårlige respons på intravenøst jern – jernet er fanget i makrofager og kan ikke bruges til produktion af røde blodlegemer.
Den kendsgerning, at TMPRSS6 regulerer hepcidin, kan åbne nye veje for behandling, siger forskerne. For eksempel kan blokering af TMPRSS6 hjælpe patienter med jernoverbelastningsforstyrrelser med at lave mere hepcidin for at begrænse jernoptagelsen i tarmene. Omvendt kan stimulering af TMPRSS6 have terapeutisk fordel hos visse patienter med anæmi, især hos dem, hvor hepcidin er overproduceret.
Undersøgelsen blev støttet af National Institutes of Health.