Baltimore OriolesRediger
Mussina fik sin professionelle debut med Class AA Hagerstown Suns i Eastern League i 1990. I de mindre ligaer havde Mussina en ERA på 2,38 i 189 innings.
1992-1995Rediger
I 1992, Mussinas første fulde sæson med Orioles, sluttede han med en 18-5-rekord og en ERA på 2,54 i 241 innings. Hans .783 win-loss-procent førte ligaen, og hans 1,79 BB/9 var næstbedst efter Chris Bosio. Hans 4 shutouts lå på en delt andenplads i ligaen efter kun Bostons Roger Clemens. Han sluttede som nummer 4 i afstemningen om American League Cy Young Award og kastede en perfekt inning i 1992 All-Star Game.
Mussina kæmpede i 1993 på grund af ømhed i skulderen, hvilket satte ham på disabled list (DL) fra 22. juli til 19. august. Ikke desto mindre vandt han 14 kampe og havde samtidig den 7. bedste sejrsprocent i den amerikanske liga. Mussina tillod også 83 fortjente runs i kun 167,2 innings arbejde for en 4,46 ERA, mens han slog 117 slagmænd ud. Han blev stemt ind på All-Star-holdet, men han kastede ikke i kampen. Der var en kontroversiel hændelse mod slutningen af kampen, da Mussina valgte at varme op i bullpen på trods af, at AL-manager Cito Gaston havde fortalt ham, at han ikke ville komme ind i kampen. Orioles-fans troede, at Mussina varmede op som forberedelse til at komme ind og kaste i niende inning, og da Gaston satte Duane Ward ind for at kaste i niende inning, brugte fansene på Camden Yards resten af kampen på at skråle “We Want Mike” og buhe Gaston meget højlydt ud, da det populære slogan “Cito Sucks” blev født i Baltimore. Sloganet kunne ses på T-shirts eller høres selv flere år senere i Baltimore, hver gang Blue Jays kom til byen på besøg. Gaston blev aldrig behandlet godt af Baltimore-fansene i resten af sin managerkarriere, og han blev udsat for dødstrusler, fordi han ikke kastede Mussina i kampen. Mussina for sin del sagde, at han bare skulle arbejde, da han var planlagt til at kaste den dag, og det var tydeligt, at Gaston havde brug for hans tjenester. Mussina vendte tilbage fra DL i august mod Texas Rangers, blot for at få Orioles til at lukke ham tre uger senere i midten af september på grund af smerter i lænden.
Mussina vendte tilbage til formen i 1994, men en spillerstrejke afkortede hans sæson, hvilket fik ham til at slutte med kun 16 sejre og 99 strikeouts i 176,1 innings arbejde. Mussina sluttede på en delt 2. plads i ligaen med hensyn til sejre, og hans 3,06 ERA placerede ham på en 4. plads. Han blev udvalgt til sin 3. All-Star Game i træk og kastede en inning, hvor han gav et hit og slog en slagmand ud. Mussina sluttede på en 4. plads i afstemningen om det års American League Cy Young Award.
I 1995 startede Mussina og vandt Cal Ripkens rekordstore 2.131. kamp i træk den 6. september 1995.Mussina førte ligaen med 19 sejre og havde en af sine bedste statistiske sæsoner. Han slog 158 slagmænd ud i 221,2 runder og tillod kun 81 fortjente runs for en ERA på 3,29. Mussina førte ligaen med fire shutouts, og han tillod også et ligalavnstal på 2,03 BB/9, mens hans WHIP på 1,069 kun var næstbedst efter Randy Johnson fra Seattle. På trods af sin fremragende sæson blev Mussina ikke valgt til årets All-Star Game, og han sluttede som nummer 5 i afstemningen om American League Cy Young Award.
1996-2000Rediger
I 1996 vandt Mussina 19 kampe og satte et nyt karrieremæssigt højdepunkt med 243,1 innings. Hans ligaførende 36 startede kampe var også et karrieremæssigt højdepunkt. 18 af hans starter det år var kvalitetsstarter. I sin sidste start i sæsonen ødelagde Orioles’ bullpen en føring i slutningen af en inning, hvilket kostede Mussina en sæson med 20 sejre. Mussina vandt også sin 1. guldhandske det år.
Mussina startede ikke i åbningsdagskampen i 1997 på grund af seneskedehindebetændelse i albuen. Han havde været startspiller på åbningsdagen for Orioles hvert år siden 1993. Mussina sluttede sæsonen med et resultat på 15-8, og hans ERA på 3,20 var den fjerdebedste i ligaen. Desuden var hans 218 strikeouts et rekordhøjdepunkt i karrieren og en franchise-rekord. Mussina blev igen udvalgt til All-Star-holdet, men deltog ikke i kampen. Han sluttede på 6. pladsen i afstemningen om American League Cy Young Award og vandt sin 2. Gold Glove i træk. I 1997 American League Championship Series kastede han 15 innings over to starter, hvor han tillod ét run og fire hits og slog 25 ud – en ALCS-rekord på det tidspunkt. Orioles formåede dog ikke at score i begge hans starter, og Mussina endte med at få no-decisions for hver af dem.
Mussinas 1998-sæson var præget af to separate ture til DL, bl.a. for en skade som følge af, at en bold slået af Sandy Alomar Jr. ramte ham i ansigtet og brækkede hans næse. Mussina vandt alligevel 13 kampe og opnåede en ERA på 3,49 med 175 strikeouts i 206,1 runder. Hans strikeout-til-walk-forhold var godt for 2. pladsen i ligaen. Mussina vandt sin 3. Gold Glove i træk med en perfekt fieldingprocent på 1,000 ud af 50 samlede chancer. Den 4. august slog Mussina Detroit’s Bip Roberts ud for sin 1000. strikeout i karrieren.
I 1999 sluttede han på andenpladsen i ligaen med 18 sejre, og hans 3,50 ERA og .720 win-loss-procent var godt for tredjepladsen. Mussina slog 172 slagmænd ud i 203,2 innings, mens han kun gik 52 ture, hvilket giver et K/BB-forhold på 3,31. Han blev udvalgt som All-Star og kastede en inning. Mussina sluttede på andenpladsen i afstemningen om American League Cy Young Award det år efter Pedro Martínez. Han begik kun én fejl ud af 61 samlede chancer og vandt sin fjerde Gold Glove i træk, hvilket yderligere cementerede hans ry som en af de bedste defensive pitchere i baseball.
I 2000 indspillede Mussina sin første og eneste tabende sæson med en 11-15-sæson. Han kastede dog ikke så dårligt, som hans rekord antyder, da han tillod 100 fortjente runs i en ligaførende 237,2 innings for en 3,79 ERA. Han slog 210 spillere ud, mens han tillod 44 walks. Modstanderne slog kun .255 mod ham. Han sluttede som nummer 6 i afstemningen om Cy Young Award det år.
New York YankeesRediger
Efter sæsonen 2000 besluttede Mussina at forlade Orioles via free agency. Han underskrev en seksårig kontrakt på 88,5 millioner dollars med New York Yankees den 30. november 2000.
2001-2004Rediger
Mussina sluttede 2001-sæsonen med en 17-11-rekord. Han var nummer 2 i ligaen i ERA (3,15), strikeouts (214), shutouts (3) og strikeout/walk-forholdet (5,10), og nummer 5 i strikeouts/9 IP (8,42) og komplette kampe (4). Mussina kastede syv shutout innings i tredje kamp i American League Division Series i 2001, og Yankees vandt kampen 1-0 og i sidste ende serien og blev dermed det eneste hold, der har vundet en divisionsserie efter at have tabt de to første kampe på hjemmebane. Mussina startede i kamp 1 og 5 i World Series 2001 mod Arizona Diamondbacks, hvor han startede med 0-1 med en ERA på 4,09 i 11 kastede innings.
I 2002 var Mussina nummer to i AL med walks/9 IP (1,65), nummer tre med strikeouts (182) og strikeouts/9 IP (7,60), nummer otte med sejre (18) og nummer ni med walks/9 IP (2,00). Han holdt slagmændene nede på et slaggennemsnit på 0,198, når kampen var uafgjort.
I 2003 var Mussina nummer tre i ligaen med strikeouts/9 IP (8,18) og strikeout/walk-ratio (4,88), nummer fire med strikeouts (195) og walks/9 IP (1,68), nummer fem med sejre (17) og nummer otte med ERA (3,40). Han holdt slagmændene nede på et slaggennemsnit på 0,190, når der var to outs og løbere i scoringsposition. I den 7. kamp i ALCS 2003 i ALCS stod Mussina for en af de største clutch pitching-præstationer nogensinde. Da Yankees var bagud med 4-0 mod Boston, spillede Mussina den første afløsningsoptræden i sin karriere. Med løbere på hjørnerne og ingen ud slog Mussina Jason Varitek ud, inden han fik Johnny Damon til at slå til et dobbeltspil. Mussina kastede yderligere 2 pointløse innings og holdt Yankees inden for rækkevidde i en kamp, som de senere kom tilbage og vandt.
I 2004 blev Mussina plaget af en række skader og sluttede året med en 12-9 rekord og en 4,59 ERA. Han var nummer fire i ligaen for strikeouts (195) og nummer otte for walks/9 IP (2,19).
2005-2008Rediger
I 2005 sluttede Mussina med en 13-8-rekord og en ERA på 4,41. Han var syvende i AL i strikeouts/9 IP (7,11).
I 2006 sluttede han sæsonen med en 15-7-rekord. Han var nummer to i ligaen i OBP imod (.279), nummer tre i American League i walks/9 IP (1,60; karrierens bedste), batting average against (.241) og strikeout/walk-forholdet (4,91), nummer fire i ERA (3,51), nummer seks i win-loss-procent (.682). Han kastede Cody Ross ud for at nå 2.500 strikeout-mærket den 25. juni. Mussina blev også den første kaster i American League-historien til at vinde 10 eller flere kampe i 15 sæsoner i træk.
Den 20. november 2006 nåede Mussina og Yankees frem til en foreløbig aftale om en toårig kontrakt på 23 millioner dollars, som afventer en fysisk undersøgelse. Tidligere i eftersæsonen afslog Yankees den 1-årige option på 17 millioner dollars på Mussinas tidligere kontrakt. Under denne kontrakt på seks år og 88,5 millioner dollars tjente Mussina 19 millioner dollars i hver af de to sidste sæsoner.
I 2007 blev Mussina blot den niende spiller til at vinde 100 kampe med to forskellige hold – han havde vundet 147 med Baltimore. Men da Yankees var låst fast i et tæt pennant race, havde Mussina det svært og mistede midlertidigt sin plads i rotationen til prospekt Ian Kennedy. Efter kun en enkelt afløsningsoptræden (den første i hans karriere i den regulære sæson) vendte Mussina tilbage som starter og gik 3-0 i sine sidste fire starter og endte med en 11-10-rekord og en karrierehøj ERA på 5,15. 07-sæsonen for Mussina og Mets’ kaster Tom Glavine var emnet for en bog fra 2008 af John Feinstein, Living on the Black: Two Pitchers, Two Teams, One Season to Remember, der viser en afgørende sæson for to kastere fra New York City, da Mussina opnåede karrierens milepælssejr nr. 250 med Yankees og Glavine opnåede sejr nr. 300 med Mets.
I 2008 indledte Mussina sin 8. sæson med Yankees som en tiltrængt veteran i en uerfaren rotation. Året begyndte med vanskeligheder, der mindede om 2007, og mange bemærkede et kraftigt fald i hans kasthastighed. Ejer Hank Steinbrenner foreslog, at Mussina skulle “lære at pitche som Jamie Moyer” og ikke længere stole så meget på sin fastball. Selv om denne bemærkning blev bredt fortolket som en fornærmelse, spøgte Mussina som svar, at han ikke kunne kaste som Moyer, fordi han ikke kastede venstrehåndet, og efterfølgende udmærkede han sig og gik 9-1 i sine efterfølgende 11 starter. Den 15. juni fik han sin 10. sejr i sæsonen, hvilket udvidede hans rekord i American League til 17 sæsoner i træk med mindst 10 sejre. Den 18. september opnåede Mussina sin 18. sejr i sæsonen og førte Yankees til en 9-2 sejr over White Sox, der lå på førstepladsen, i sin sidste start på Yankee Stadium. Den 28. september vandt han for første gang 20 kampe i en alder af 39 år med en sejr på 6-2 over Boston Red Sox på Fenway Park og blev dermed den ældste første gangs vinder af 20 kampe i MLB’s historie. Han sluttede 20-9 med en ERA på 3,37. Hans 67,6 % first-strike-procent var den højeste blandt major league startere.
Mussina ville senere slutte på andenpladsen efter Cleveland Indians-kasteren Cliff Lee i afstemningen om årets comeback-spiller i American League. Den 6. november blev han tildelt sin syvende Gold Glove Award i karrieren og den tredje i sin karriere hos Yankees. Han sluttede senere igen bag Lee i afstemningen om AL Cy Young Award 2008. Mussinas sjetteplads var hans bedste placering siden 2001.
Mussina meddelte officielt sin pensionering den 20. november 2008. Mussina er den første kaster, der går på pension efter en sæson med 20 sejre siden Hall of Famer Sandy Koufax i 1966.