Immunsystemet er mest kendt for sin rolle i beskyttelsen mod smitsomme patogener, men en måske mindre indlysende funktion for immuncellerne er at overvåge kroppen for at finde og fjerne transformerede celler (dvs. kræft). På grund af det adaptive immunsystems indbyggede evne til at genkende fremmede proteiner kan adaptive immunceller genkende muterede tumorer, der viser såkaldte neoantigener, som er tidligere selvproteiner med ændringer i deres peptidsekvens, der ikke længere genkendes som endogene. Så hvis man kunstigt kan udløse immunresponser mod patogener ved hjælp af immuniseringer, hvorfor så ikke vaccinere mod tumorer?

Der er faktisk blevet udviklet vacciner mod kræft, og de anvendte strategier er varierede og ligner de metoder, der anvendes til udvikling af vacciner mod smitsomme patogener. Fra formuleringer baseret på tumorcelleekstrakter til strategier baseret på dendritiske celler, der er fyldt med tumorantigener (milepæl 17), til administration af de rensede muterede tumorantigener selv, med flere forskellige leveringssystemer og adjuvanser, er præklinisk forskning af en lang række formuleringer blevet mødt med varierende succes i dyremodeller.

Men en væsentlig begrænsning ved udvikling af en kræftvaccine i forhold til udvikling af en vaccine mod f.eks. en bakterie er, at mens bakterier er helt fremmede enheder, der udelukkende består af ikke-menneskelige proteiner, bevarer tumorcellerne de fleste endogene proteiner og tolereres derfor for det meste af immunsystemet. Udfordringen er så at identificere neoantigener – oprindeligt selvproteiner, der gennem erhvervelse af mutationer genererer nye molekylære epitoper, der genkendes som fremmede af immunsystemet – for hver enkelt patient.

I forlængelse af flere rapporter i musekræftmodeller om montering af anti-neoantigen immunsvar gennem vaccination beskrev et lille fase I-forsøg i 2015 en forbedring af neoantigen-specifik immunitet hos tre patienter med fremskredent melanom, der blev immuniseret med dendritiske celler fyldt med en blanding af melanom neoantigener. Selv om forsøget ikke var designet til at vurdere patienternes resultater, viste det en måde at styrke immunsystemet effektivt mod tumorspecifikke antigener på. Det er værd at bemærke, at melanom er særligt velegnet til en neoantigenvaccinetilgang på grund af dets store mutationsbyrde, som letter neoantigenidentifikation og gør tumoren i sagens natur mere modtagelig for et antigenspecifikt immunrespons.

Omkring to år efter denne skelsættende artikel gik to rapporter, der blev offentliggjort i Nature, videre med strategien og beskrev vaccination af patienter med fremskredet malignt melanom med neoepitoper. I den ene af undersøgelserne udtænkte Catherine Wu og kolleger en vaccine bestående af peptider, der er 13-20 aminosyrer lange og indeholder forudsagte personlige tumorneoantigener, til administration til patienter, der havde fået foretaget en tidligere kirurgisk tumorresektion; hos fire af de seks patienter, der blev immuniseret, blev der ikke observeret noget sygdomsrecidiv 25 måneder efter vaccinationen. I den anden undersøgelse fulgte Ugur Sahin og kolleger en anden vaccineformulering, idet de anvendte en RNA-baseret poly-neo-epitop-suspension i stedet for syntetiserede peptider; også i denne undersøgelse udviklede vaccinerede patienter T-celle-svar mod flere vaccine-neo-epitoper med en reduktion i antallet af metastaserende hændelser.

Disse første undersøgelser er vigtige, fordi de viser en mulig tilgang til at øge antitumorimmuniteten, der er sikker og potentielt effektiv. Måske endnu vigtigere er det, at det kan forventes, at kræftvacciner supplerer andre immunterapimodaliteter godt – især immunkontrolpunktblokade, da de to tilgange følger ortogonale immunmekanismer. Faktisk tyder de to undersøgelser på, at det er en fordel at kombinere en af vaccineformuleringerne med immunkontrolpunkthæmning.

En af de største udfordringer i forbindelse med at få kræftvacciner til at blive mainstream vil være at optimere den komplekse produktionspipeline, der muliggør personalisering. Neo-epitopforudsigelse og -identifikation er baseret på næste generations sekventeringsdata, der kræver behandling af en række bioinformatikværktøjer, såsom dem til forudsigelse af neo-epitopbinding til humane leukocytantigenmolekyler, der bestemmer antigenpræsentation. De nuværende fremstillingsprotokoller, der muliggør individualiseret vaccineproduktion i henhold til god fremstillingspraksis, tager stadig flere måneder og er dyre.

Andre vanskeligheder er af biologisk art: mange tumortyper (f.eks. neuroblastom, bugspytkirtelkræft og prostatakræft) har en lav mutationsbyrde, hvilket hindrer identifikation af neoantigener. For at optimere doser og kombinationer med alternative behandlingsmodaliteter med henblik på at maksimere effektiviteten skal der tages hensyn til patient- og tumorheterogenitet. I denne henseende kan det være nødvendigt at stratificere patienterne og integrere responsprædiktorer.

I forbindelse med alle bestræbelserne på at skabe standardterapier kan udfordringen med at designe en vaccine til hver enkelt patient synes uoverkommelig. Men fordi den er baseret på den udsøgte specificitet, der er indbygget i det adaptive immunsystem, tilbyder kræftvacciner et niveau af målretning, som stadig er uden for rækkevidde for de fleste andre kræftbehandlinger i klinikken i dag.