I 1755 observerede naturforskeren Stepan Krasheninnikov Amanita muscaria-svampens virkninger på russiske soldater i Sibirien, som indtog den for første gang. Mændene hævdede at være blevet grebet af en usynlig kraft og underkastede sig svampens mærkelige og ofte voldelige kommandoer. En tjener kvalte sin herre. En soldat blev beordret ned på knæ og bekendte sine synder for Gud. Krasheninnikovs tolk drak noget svampelikør og “blev så rasende, at han skar sig selv i maven på kommando … af mukhomor, svampen”. En soldat, der spiste denne mukhomor, fandt ud af, at en vis dosis reducerede hans træthed under march, men efter at have spist mere af svampen “greb han fat i testiklerne og døde.”

 Comparing the behavior of Krasheninnikov's soldiers with a few recent case reports on the well-known GABA modulator Ambien (zolpidem tartrate) will reveal striking similarities. A 2010 article entitled "Command Hallucinations with Self-Stabbing Associated with Zolpidem Overdose" may be an apposite place to begin.

Krasheninnikovs rapport synes at beskrive den reaktion, som stof-naive brugere kan have på GABAergiske deliranter, der virker på en neurotransmitter, der reducerer transmissionen af excitatoriske impulser i omkring halvdelen af hjernens neuroner. Efterfølgende århundreders ivrige rapportering om de skæve skikke, han havde beskrevet, kulminerede i en udryddelseskampagne, der blev indledt under Stalin og fortsat af KGB, og som siges at have udryddet den traditionelle brug af A. muscaria fuldstændigt i 1980. Mens agenterne systematisk ødelagde de angiveligt antikommunistiske sibiriske svampetraditioner gennem en række mord, hvor shamaner angiveligt blev kastet ud fra helikoptere, kastet i frosne søer eller simpelthen skudt, mens deres trommer blev opbevaret som trofæer, erkendte biokemikere internationalt den enorme værdi af muscimol, et psykoaktivt alkaloid, der produceres af A. muscaria, som i stedet for at ændre aktiviteten af endogent GABA faktisk erstatter det i hjernen.

Et hold af danske forskere under ledelse af den medicinske kemiker og GABA-ekspert Povl Krogsgaard-Larsen begyndte at syntetisere og publicere om snesevis af muscimolderivater. Et molekyle, der blev skabt i 1977, skilte sig ud: et derivat, der ligesom muscimol selv opførte sig som en direkte agonist af GABAA-receptoren og kunne indtages oralt. Desuden var det mindre giftigt end muscimol. Denne forbindelse kom til at blive kendt som gaboxadol.

Selvforsøg var indtil for relativt nylig en vigtig del af opdagelsen af lægemidler, og da Krogsgaard-Larsen erkendte gaboxadols enestående egenskaber, indtog han stoffet i stigende doser for at karakterisere dets kvalitative virkninger. “Vi fik taget blodprøver løbende,” fortalte han mig. “Normalt er jeg bange for blod, og jeg bryder mig ikke om smerten ved nåle, men denne gang var jeg ikke bange, og der var ingen smerte overhovedet. Ved 10 mg var den generelle følelse, jeg havde, når jeg gik rundt, lige som om jeg havde taget to eller tre øl – det var en meget behagelig følelse.” Krogsgaard-Larsen ansøgte om patent på gaboxadol og overdrog det til medicinalfirmaet Lundbeck. Derefter fulgte en bølge af forsøg på mennesker.

Da gaboxadol var et produkt af undersøgelser af det aktive princip i en svamp, der i hvert fald siden det 17. århundrede har været kendt for at fremkalde et hallucinogent delirium – et delirium, der var dybt nok til, at mange sibirere brugte specielle træskåle til at stjæle og gemme urinen fra dem, der lige havde drukket det – burde de usædvanlige “bivirkninger” have været forudsigelige. Alligevel led gaboxadol fra begyndelsen under noget af en identitetskrise. Som det ofte er tilfældet i forbindelse med afprøvning af nye lægemidler, var den første forsøgspopulation psykisk syg. 18 patienter med tardiv dyskinesi, en bevægelsesforstyrrelse, der rammer langtidsbrugere af antipsykotiske lægemidler, fik daglige doser på mellem 10 mg og 120 mg, der var stærkt deliriogene. Der var ingen ændring i deres repetitive bevægelser, men der var bivirkninger: sedation, forvirring og svimmelhed. En skizofren mand “forblev i en forvirret tilstand i tre timer, efterfulgt af hukommelsestab for episoden”. Forfatterne konkluderede, at doserne måske var for lave til at give den ønskede antihyperkinetiske virkning, hvilket tyder på, at gaboxadol måske virker bedre som et angstdæmpende middel.

Dernæst kom 14 patienter med kræft i fremskredent stadie i et forsøg, hvor gaboxadol blev afprøvet som et ikke-narkotisk, ikke vanedannende smertestillende middel. Intramuskulære gaboxadol-injektioner viste sig at være effektive mod maligne kræftsmerter uden at forårsage de vejrtrækningsproblemer, der ligger til grund for de fleste opiatrelaterede dødsfald. Patienterne rapporterede om eufori, følelsen af at have drukket “et par øl for meget” og en “‘lukket’ fornemmelse i hovedet”. To fandt gaboxadols hypnotiske virkning så stærk, at de mistede bevidstheden helt.

I forlængelse af det spor, som den mislykkede tardive-dyskinesiundersøgelse foreslog, afprøvede klinikere på Johns Hopkins gaboxadol på otte patienter med generaliseret angstlidelse. Selv om stoffet til en vis grad lindrede deres symptomer (dog ikke væsentligt mere end placebo), talte patienterne endnu en gang om bivirkninger. Fem af de otte rapporterede om følelser af uvirkelighed; en af dem beskrev “drømmelignende illusioner svarende til dem, hun tidligere havde oplevet under høj feber”. Derudover var der følelser af svimmelhed, depersonalisering og naturligvis søvnighed. Om gaboxadol virkelig manglede effektivitet eller blot forvirrede ængstelige patienter, der var vant til Valium’s blide, ikke hallucinerende sløvhed, er uklart; hvad der er klart er, er at stoffet endnu ikke havde fundet sin niche.

De fleste af de almindeligt forekommende GABAergiske stoffer – Valium, Ambien, Xanax, alkohol – udøver deres virkning på GABAA-receptoren og øger derved effektiviteten af den GABA, der allerede cirkulerer naturligt i den menneskelige hjerne; men både muscimol og gaboxadol udøver deres virkning uafhængigt af endogene GABA-koncentrationer og erstatter den oprindelige GABA på neuronet. Derfor kunne gaboxadol ifølge Krogsgaard-Larsen være en brugbar behandling af Huntingtons sygdom, hvor nedsat GABA-produktion og reducerede bindingssteder begrænser virkningen af traditionelle lægemidler. Men selv ved uhensigtsmæssigt høje doser på 120 mg lykkedes det ikke gaboxadol at reducere de ufrivillige bevægelser, der kendetegner sygdommen. En patient rapporterede om hallucinationer i øjeblikket før søvnen, og alle fem deltagere oplevede somnolens og dissociation. Der blev foretaget yderligere forsøg med gaboxadol som intervention mod epilepsi, mani og spasticitet, som alle var kendetegnet ved de samme blandede til negative resultater med hensyn til målforstyrrelsen og det uundgåelige ønske om at sove.

Krogsgaard-Larsen offentliggjorde en gennemgang i tidsskriftet Neuropharmacology, hvor han forsvarede gaboxadols potentiale i lyset af de gentagne kliniske fiaskoer i begyndelsen af 80’erne, opfordrede til flere forsøg på mennesker og afviste de rapporterede bivirkninger som lidt mere end et nyt lægemiddels ungdommelige indiskretioner – bestemt ikke noget, som en enterisk belægning ikke kunne rette op på. Intet sted foreslog han, at bivirkningerne kunne være netop de egenskaber, der definerede gaboxadols potentiale som et lægemiddel. Og derfor blev lægemidlet lagt på hylden. Bortset fra et enkelt mislykket forsøg, hvor der blev anvendt en hidtil uset høj dosis på 160 mg hos Alzheimer-patienter, brugte gaboxadol det næste årti på at danse over GABAA-receptorerne hos gnavere og lejlighedsvis gribbeaber, men negligerede menneskets store, søvnforstyrrede hjerne.

Så, i 1996, skabte Marike Lancel, somnolog ved Max Planck Institute for Psychiatry i München, den forbindelse, som hendes forgængere havde undveget. Hun konstaterede i et forsøg med rotter, at gaboxadol ikke blot inducerede søvn effektivt, men også bevarede søvnens naturlige arkitektur. Traditionelle benzodiazepinhypnotika (som f.eks. de førnævnte Valium og Xanax) undertrykker REM-cyklussen, men gaboxadol lader REM-cyklussen forblive uforstyrret og forlænger samtidig varigheden af langsombølgesøvnen, en drømmende fase af ikke-REM-søvnen, der anses for at være vigtig for hukommelseskonsolidering og følelsen af hvile. Lægemidlet blev genintroduceret i kliniske forsøg og klarede sig usædvanligt godt i forsøg på mennesker, idet det viste en effekt, der var sammenlignelig med industristandarden Ambien, uden at forårsage den rebound-søvnløshed, der typisk følger efter ophør med Ambien. Hos gnavere kunne gaboxadol indgives gentagne gange uden udvikling af tolerance, og det interagerede ikke synergistisk med alkohol, som stort set alle andre hypnotika gør. Da den gennemsnitlige varighed af langsom bølgesøvn falder med alderen, blev stoffet fundet særligt effektivt hos ældre mennesker. Merck tilbød at betale Lundbeck 270 millioner dollars for rettighederne til at sælge gaboxadol i USA og forudsagde, at lægemidlet ville indbringe 350 millioner dollars i overskud i 2009. Det var under denne hektiske kliniske og Big Pharma-interesse, hvor artikler oversvømmede siderne i videnskabelige tidsskrifter som SLEEP, at jeg hørte om gaboxadol og besluttede, at jeg måtte prøve det.

I 2007 var gaboxadol gået ind i fase 3 af de kliniske forsøg, og Lundbeck havde oprettet et kontor i Pennsylvania for at overvåge salget i USA af stoffet, som de håbede ville overtage noget af det salg på 1,5 milliarder dollars, som Sanofis Ambien havde haft året før. Så skete det igen: Lundbeck meddelte, at udviklingen ville blive indstillet med henvisning til resultaterne af en undersøgelse (hvis detaljer aldrig er blevet offentliggjort) om et panel af stofmisbrugere, der oplevede hallucinationer og andre psykiatriske bivirkninger ved høje doser. Mercks repræsentanter henviste i mellemtiden til manglende effekt. Det skal bemærkes, at dette var en tid med stor søvnangst for medicinalindustrien. Fra 2006 blev medierne oversvømmet af bizarre rapporter om Ambien-induceret delirium: Patrick Kennedy vågnede op i sin somnambulistisk forulykkede Mustang cabriolet; folk opdagede tomme madbeholdere i deres senge som bevis på ukontrollerbare anfald af natlige spiseforstyrrelser; en australsk kvinde vågnede med en pensel i hånden og opdagede, at hun havde malet sin hoveddør om; og en teenager stjal angiveligt sin mors kreditkort for at købe fire alpakaer, som han hverken havde råd til eller kunne passe. Tiger Woods’ elskerinde Rachel Uchitel sagde, at han udnyttede stoffet for dets afhæmmende, afrodisiakale egenskaber og erklærede stolt: “Vi har vanvittig Ambien-sex.”

Måske forudsagde seerne hos Merck en lignende skæbne for gaboxadol. Den kardiotoksiske virkning af gigtmidlet Vioxx havde i 2004 resulteret i den største tilbagekaldelse af lægemidler siden fen-phen og endte med at koste selskabet milliarder i forlig; Merck var pludselig, forståeligt nok, mindre villig til at konkurrere mod generisk Ambien i kapløbet om at hypnotisere Amerika. Virksomhedens valg kan have frataget millioner af søvnløshedspatienter adgang til en sikker og ikke vanedannende behandling, men det er bedst ikke at dvæle ved den kontrafaktiske situation. Måske var Mercks prognoser korrekte; måske reddede de os fra en ny generation af deliriske gaboxadol-habituerede, der med urinskåle af træ i hånden ceremonielt genbrugte livets vand, mens virksomhedens overskud løb ned i afløbet (ligesom muscimol udskilles gaboxadol næsten helt uændret i urinen). Måske ville søvnløse, klædt i dyrehuder, have sværmet om apotekerne i håb om at bytte rensdyr for recepter, mens de slog på trommer for at fremskynde FDA’s godkendelse af en generisk gaboxadolformulering. Nej, det ville Merck ikke have.

Dette er alt sammen for at sige, at mit håb om at prøve gaboxadol smuldrede som en Amanita muscaria i solen. Syntesen af gaboxadol er ikke så meget vanskelig som kedelig: Povl Krogsgaard-Larsens originale proces starter med en kommercielt utilgængelig forløber og kræver mindst seks syntetiske trin, før man når frem til et produkt med afskyeligt lavt udbytte – den slags lægemiddel, der skal fremstilles industrielt og med megen optimering for at være økonomisk gennemførligt. Omvendt kan Ambien fremstilles i et enkelt trin, i en enkelt pottreaktion med et udbytte på 72 procent. Kombinationen af praktisk uopnåelighed og mirakuløse kliniske resultater har givet gaboxadol nærmest mytisk status blandt søvnløse og hypnotiske kognoscentier, der er kyndige i Pharma-pipelinen. Gaboxadol syntes at være et eksempel på en farmaceutisk industri, der foretrak at sælge minimalt effektive lægemidler uden bivirkninger frem for lægemidler, der måske havde en terapeutisk virkning, men som udsatte producenten for risiko for retssager.

Og så, trods al min søgen, fandt gaboxadol til sidst mig: mens jeg ledte efter forsyninger i kataloget fra et lille københavnsk laboratorium, fandt jeg gaboxadol til den forbløffende lave pris af 20 dollars pr. gram, en betydelig forbedring i forhold til de 1.000 dollars, som den multinationale kemikalieleverandør Sigma-Aldrich opkrævede. I løbet af en uge havde jeg en pose med to gram strålende hvidt pulver, komplet med 1H- og 13C-kernemagnetiske resonansspektrer, der viste dets molekylære struktur.

Jeg havde læst og genlæst resultaterne af næsten alle offentliggjorte kliniske forsøg og spildte derfor ingen tid på at afveje en dosis på 20 mg og lade den falde i munden på mig. Inden for et kvarter begyndte jeg at mærke virkningerne. Der var ingen eufori, ingen psykedeliske ideer og ingen kommandohallucinationer (undtagen måske “Læg dig ned og sov”). Den nat faldt jeg i søvn tre timer før min sædvanlige sengetid kl. fire om morgenen og nød en dybt hvilende, uafbrudt søvn, som ikke kunne have været bedre, hvis Hypnos selv var kommet for at putte mig i sin fløjlsseng i en hule omgivet af mumlende floder af gærende, søvndyssende urter. Dette var ikke den sorte, hjernerystede koma-søvn, som nogle hypnotika giver mulighed for; det føltes snarere som den ubesværede søvn, der opleves efter en dag med stærk fysisk anstrengelse. Det føltes som sund søvn – ægte søvn.

Den næste nat øgede jeg dosis til 35 mg sublingualt, og det var da, at gaboxadols forhold til muscimol blev tydeligt. I mit mørklagte soveværelse kunne jeg høre overjordisk musik, der udgik fra motoren på en kasseventilator, den hvide støjs summen blev langsommere og fik karakter af en elektrisk bratsch, rummets forskellige skygger blev animeret af mærkelige bevægelser, som om de blev kastet af et flimrende stearinlys – men intet af dette viste sig at distrahere mig. Endnu en gang faldt jeg i en altødelæggende søvn. De følgende dage brugte jeg den igen, og igen, og igen, og igen, og igen, og igen. Og da jeg holdt op med at tage det, var jeg forbavset over at opdage, at der faktisk ikke var nogen abstinenser eller afbrydelsesrelateret søvnløshed. Rygterne var åbenbart sande: Gaboxadol var det perfekte hypnotikum. Jeg besluttede at sende en prøve af stoffet til en ven, der er toksikolog, med henblik på analyse med gaskromatografi-massespektroskopi (GC-MS). Da resultaterne kom tilbage, stemte de ikke overens med gaboxadol, men indikerede snarere det kemiske stof ibotensyre, et hjerneudslættende middel.

I livet er der ting, der kan tjene til at øge ens selvværd, såsom en ny romance eller en uopfordret kompliment fra en fremmed, og der er ting, der ikke øger ens selvværd, såsom at erfare, at man har brugt de sidste to uger på gentagne gange at forgifte sig selv med et højpotent hjerneudslættende middel. Den morgen, hvor jeg læste resultaterne af GC-MS-analysen, stod jeg ikke op af sengen, og jeg stod ubevægelig i lang tid og tænkte på, at jeg aldrig ville være i stand til at tænke igen.

 Additionally, ibotenic acid has enjoyed some uses outside the arena of brain lesioning, most notably as an experimental seasoning. The scientist Tsunematsu Takemoto found ibotenic acid possesses the ability to enhance food flavor at a threshold one tenth that of MSG, characterizing the agent as having "mild, subtle, delicate taste and a good body, and the taste is a lingering one." Ibotenic acid's extreme umami intensity produced both vegetable and miso soups that were for 90 percent of tasters preferable to ibotenic acid–free control soups.

Der var en mulighed for, at det var hypokondrisk at antage, at jeg havde pådraget mig uoprettelige hjerneskader. Ligesom muscimol er ibotensyre en alkaloid, der findes i A. muscaria-svampen, men ingen af de mange A. muscaria-forgiftninger i den toksikologiske litteratur tyder på varig kognitiv dysfunktion, og de fleste undersøgelser af ibotensyre-induceret hjernelæsion involverede direkte intracerebral injektion. Mennesker har eksperimentelt indtaget doser af ren ibotensyre på op til 100 mg uden at der blev konstateret neurologiske eftervirkninger, men intet af dette ændrede på det faktum, at der var mere end fyrre videnskabelige publikationer med ordene “ibotensyre” og “læsion” i titlen.

Men måske er en af de mest skræmmende ting ved den menneskelige hjerne, hvor dårligt den måler sin egen funktion og mere specifikt opdager sine egne underskud. Tingene bliver hurtigt komplicerede, når man forsøger at måle et instruments ydeevne med det instrument, der bliver målt. I 1969 gennemførte en hollandsk psykiater ved navn Herman Van Praag en række eksperimenter på deprimerede patienter med et nyt stof, 4-chloramfetamin, som han fandt ud af udøvede en betydelig terapeutisk virkning og blev tolereret glimrende; ikke en eneste patient klagede over bivirkninger. Selv om Praag indstillede dette arbejde i midten af 70’erne, anvendes 4-chloramfetamin stadig i stor udstrækning i dag, ikke som et antidepressivum, men som et neurotoksin til selektivt at ødelægge serotoninproducerende neuroner i forsøgsdyr. Pointen er, at mennesker ikke nødvendigvis kan mærke ændringer i deres egen hjerne. Med mange sygdomme i hjernen følger også en tilsvarende manglende evne til at mærke dem. De senere stadier af Alzheimers er f.eks. hos mange mennesker kendetegnet ved, at de benægter sygdommen helt og holdent.

Men jeg kunne mærke underskuddene: en nedsat arbejdshukommelse, nedsat fokus, nedsat verbal sprogfærdighed. Jeg tilbragte mine ture i metroen dybt optaget af tanker om metakognition og tanker om at tænke på metakognition, Dunning-Kruger-effekten, anosognosi og det fjerne håb om fremskridt inden for neuralt transplantation. Jeg blev ekstremt ubehagelig ved ordet “læsion” og undgik det så vidt muligt, men uanset om jeg kunne lide det eller ej, var læsioner i mine tanker. Det var ikke bare det, at jeg var plaget af bekymring; bekymringen holdt mig også vågen om natten, og jeg vænnede mig langsomt til at se solen stå op, mens jeg internt diskuterede, hvor stærk den sublingualt indgivne iboteninsyres læsionsskabende evne kunne være i forhold til den, der blev observeret ved intracerebral injektion.

 Why the original GC–MS analysis produced a spectrum so strongly aligned with the theoretical mass and fragments of ibotenic acid is still unclear. The low thermostability of ibotenic acid and gaboxadol necessitates derivatization of either compound before it can be subjected to the high temperatures of GC–MS, meaning that, paradoxically, even ibotenic acid would not produce the expected spectrum for ibotenic acid.

At prøven skulle have været ibotensyre virkede dog meget mærkeligt: de fleste videnskabelige leverandører sælger ibotensyre til en meget højere pris end gaboxadol; og det er et gammelt save, at det er dårligt for forretningen at læsionere dine kunders hjerner med glutamatergiske excitotoksiner. Jeg begyndte at spekulere på, om gaboxadol kunne opføre sig som den strukturelt lignende ibotensyre, når den blev udsat for de høje ovntemperaturer i GC-MS. Jeg tog prøven med tilbage til min vens laboratorium, og vi gentog den kernemagnetiske resonansanalyse for at kontrollere den i forhold til både leverandørens spektrer og en reference i patentlitteraturen. Gaboxadol indeholder to vigtige kulstofatomer, der adskiller dets struktur fra ibotensyre, og hvert af dem er bundet til to hydrogenatomer, der giver et unikt signal, som ikke findes i ibotensyre. Da jeg så signalet fra disse hydrogener, blev jeg overlykkelig og oplevede den spontane neuroregeneration, der ville gøre det muligt for mig at gøre ting som at skrive artikler om hjertesorger ved psykogene hjerneskader.

Siden Mercks ophør i 2007 er gaboxadol uden held blevet forsøgt som supplement til SSRI-baseret antidepressiv behandling, men alle efterfølgende analyser har yderligere understøttet dets effektivitet som hypnotikum, især hos ældre mennesker. Senest har gaboxadol gjort det muligt for 101 forsøgspersoner at falde i søvn og forblive i søvn, mens de blev udsat for en optaget strøm af kontinuerlig støj fra vejtrafikken. Jeg opbevarer min lille mængde tilbageværende gaboxadol i et hætteglas som en analytisk reference og en påmindelse om noceboeffektens fantastiske kraft, og nu nøjes jeg med varm kamillete, melatonin med tidsfrigivelse og lejlighedsvis en træskål med muscimolurin.