Objev genu pro vzácnou formu dědičného nedostatku železa může poskytnout vodítko pro nedostatek železa v běžné populaci – zejména pro nedostatek železa, který nereaguje na doplňky železa. Zjištění zveřejnil 13. dubna online časopis Nature Genetics.
Podle údajů Centra pro kontrolu a prevenci nemocí je nedostatek železa nejčastějším nedostatkem výživy a hlavní příčinou anémie ve Spojených státech. Většinu případů lze snadno zvrátit perorálními doplňky železa, ale v průběhu let byla Marku Flemingovi, dočasnému primáři patologie v Dětské nemocnici v Bostonu, a dětské hematoložce Nancy Andrewsové, která dříve pracovala v Dětské nemocnici a nyní je děkankou Duke University School of Medicine, doporučena řada dětí s anémií z nedostatku železa, které nereagovaly na perorální doplňky a jen slabě na intravenózní železo.
Příčina jejich stavu – označovaného jako anémie z nedostatku železa (iron-refractory iron-deficiency anemia, IRIDA) – byla záhadou. Všechny děti se dobře stravovaly a žádné z nich netrpělo žádným onemocněním, které by mohlo narušovat vstřebávání železa nebo způsobovat chronické ztráty krve, což jsou nejčastější příčiny anémie z nedostatku železa. Když Flemming a Andrews viděli v lékařské literatuře zprávy o několika podobně postižených rodinách, byli přesvědčeni, že v tom hraje roli genetika.
„Po téměř 15 letech jsme konečně měli dostatek rodin, abychom mohli začít uvažovat o pozičním klonování genu pro tuto poruchu,“ říká Fleming, který je také docentem patologie na Harvard Medical School.
Fleming a Andrews, odborníci na metabolismus železa, a jejich kolegové Karin Finbergová a Matthew Heeney studovali pět rozvětvených rodin s více než jedním členem s chronickým nedostatkem železa. Ve všech těchto rodinách, stejně jako u několika pacientů bez rodinné anamnézy této poruchy, nalezli různé mutace v genu zvaném TMPRSS6 (zkratka znamená transmembránová serinová proteáza S6).
Ačkoli je IRIDA poměrně vzácná, autoři se domnívají, že by mohla být krajním koncem širokého kontinua onemocnění, protože mutace TMPRSS6 se v pěti rodinách značně lišily a způsobovaly různé stupně nedostatku železa a anémie.
„Naše pozorování naznačují, že běžnější formy anémie z nedostatku železa mohou mít genetickou složku,“ říká Andrews.
Všichni pacienti ve studii měli zřejmě recesivní mutace, protože jejich rodiče neměli anémii z nedostatku železa. Výzkumníci nyní chtějí zjistit, zda lidé s pouze jednou abnormální kopií TMPRSS6 mají jemnější změny ve vstřebávání železa, na které by jinak hematolog nemusel upozornit.
Ačkoli mechanismus není dosud znám, nedostatek proteinu TMPRSS6 způsobuje, že tělo produkuje příliš mnoho hepcidinu, hormonu, který brání vstřebávání železa ve střevě. Za normálních okolností je hepcidin produkován na ochranu organismu před přetížením železem – pacienti s IRIDA však produkují velké množství hepcidinu, i když mají nedostatek železa. „Lidé s touto poruchou vytvářejí příliš mnoho hepcidinu, což brzdí vstřebávání železa neadekvátně,“ říká Fleming.
Pacienti s mutací TMPRSS6 navíc nemohou účinně vytvářet nové červené krvinky, protože železo potřebné k jejich tvorbě pochází z makrofágů a hepcidin způsobuje, že makrofágy železo zadržují. To vysvětluje špatnou odpověď pacientů na intravenózní podávání železa – železo je zachyceno v makrofázích a nemůže být využito pro tvorbu červených krvinek.
Skutečnost, že TMPRSS6 reguluje hepcidin, může podle vědců otevřít nové možnosti léčby. Například blokování TMPRSS6 může pomoci pacientům s poruchami přetížení železem vytvářet více hepcidinu, aby se omezilo vstřebávání železa ve střevech. Naopak stimulace TMPRSS6 může mít terapeutický přínos u některých pacientů s anémií, zejména u těch, u nichž dochází k nadprodukci hepcidinu.
Studii podpořily Národní ústavy zdraví.