TEXT

Migration inhibitory factor for guinea pig macrophages was the first lymphokine to be discovered (Bloom and Bennett, 1966; David, 1966). Bylo zjištěno, že exprese aktivity MIF dobře koreluje s opožděnou hypersenzitivitou a buněčnou imunitou u lidí. Aktivitu MIF bylo možné detekovat v synovii pacientů s revmatoidní artritidou. Exprese MIF v místech zánětu naznačuje roli tohoto mediátoru při regulaci funkce makrofágů v obraně hostitele. Weiser et al. (1989) izolovali cDNA kódující lidský faktor inhibující migraci makrofágů.

Paralkar a Wistow (1994) prokázali analýzou Northern blot jedinou velikost mRNA MIF (přibližně 800 nukleotidů) ve všech zkoumaných lidských tkáních. Na rozdíl od předchozích zpráv nenašli v lidském genomu žádné důkazy o více genech pro MIF.

Paralkar a Wistow (1994) prokázali, že gen MIF je pozoruhodně malý; má 3 exony oddělené introny o délce pouze 189 a 95 bp a pokrývá méně než 1 kb.

Kozak et al. (1995) zjistili, že struktura exonů/intronů myšího genu Mif se podobá struktuře lidského genu. Bozza et al. (1995) zjistili, že myší gen Mif pokrývá méně než 0,7 kb chromozomální DNA a skládá se ze 3 exonů.

Esumi et al (1998) předložili důkaz, že gen pro D-dopachrom tautomerázu (DDT; 602750) u člověka a myši má identickou strukturu exonů jako MIF. Oba geny mají 2 introny, které se nacházejí na ekvivalentních pozicích, vzhledem k 2násobnému opakování ve struktuře proteinu. Ačkoli se nacházejí v podobných pozicích, introny jsou v různých fázích vzhledem k otevřenému čtecímu rámci. Další členové této nadrodiny existují u hlístic a jedné rostliny a příbuzný gen u C. elegans sdílí pozici intronu s MIF a DDT. Kromě podobnosti ve struktuře jsou geny pro DDT a MIF těsně propojeny na lidském chromozomu 22 a myším chromozomu 10. Z toho vyplývá, že geny pro DDT a MIF mají podobnou strukturu.

Bernhagen et al. (1993) identifikovali MIF jako hlavní sekretovaný protein uvolňovaný buňkami přední hypofýzy v kultuře a in vivo v reakci na stimulaci bakteriálním lipopolysacharidem. Došli k závěru, že hraje ústřední roli v toxické reakci na endotoxemii a případně septický šok.

Bucala (1996) podal přehled studií, které vedly k objevu hypofyzárního mediátoru, který zřejmě působí jako kontraregulační hormon pro působení glukokortikoidů v imunitním systému. Tento peptid, izolovaný jako produkt buněk přední hypofýzy myší, byl sekvenován a bylo zjištěno, že je myším homologem MIF. MIF má jedinečnou vlastnost uvolňovat se z makrofágů a T-buněk v reakci na fyziologické koncentrace glukokortikoidů. Sekrece MIF je přísně regulována a klesá při vysokých protizánětlivých koncentracích steroidů. Jakmile je MIF uvolněn, „překonává“ nebo reguluje imunosupresivní účinky steroidů na aktivaci imunitních buněk a produkci cytokinů. Bucala (1996) uvedl, že vzhledem k tomu, že glukokortikoidy jsou nedílnou součástí globální odpovědi hostitele na infekci nebo invazi tkání, je fyziologickou úlohou MIF působit v zánětlivém místě nebo lymfatické uzlině jako protiváha hlubokého inhibičního účinku steroidů na imunitní odpověď.

Při použití MIF plné délky jako návnady v kvasinkovém 2-hybridním screenu mozkové knihovny cDNA zachytili Kleemann et al. (2000) protein vázající aktivační doménu Jun (JAB1 nebo COPS5; 604850) jako interagujícího partnera MIF. Koimunoprecipitačními a pull-down experimenty Kleemann et al. (2000) potvrdili specifickou asociaci MIF-JAB1. Konfokální mikroskopická analýza prokázala, že komplex MIF-JAB1 je lokalizován v cytosolu v blízkosti periferní plazmatické membrány, což naznačuje potenciální spojení mezi MIF a integrinovými signálními drahami. Luciferázové reportérové analýzy a analýzy gelového posunu ukázaly, že endogenní a exogenní MIF inhibuje transkripční aktivitu vyvolanou JAB1 aktivátorovým proteinem-1 (AP1; 165160), ale nezasahuje do aktivity nukleárního faktoru kappa-B (NFKB; 164011). Podobně rekombinantní MIF inhiboval aktivitu JNK (601158) stimulovaného JAB1 a tumor nekrotizujícím faktorem (TNF; 191160). MIF také indukoval expresi p27 (CDKN1B; 600778) a zrcadlil zástavu růstu zprostředkovanou CDKN1B prostřednictvím inhibice degradace CDKN1B závislé na JAB1. Mutační analýza ukázala, že peptid MIF o 16 reziduích zahrnující aminokyseliny 50 až 65, včetně cys60, silně soutěží s divokým typem MIF o vazbu na JAB1. Kleemann et al. (2000) naznačili, že signalizace prostřednictvím MIF-JAB1 je nezávislá na potenciálním receptoru MIF, a poznamenali, že JAB1 je jediný protein, u něhož byla prokázána interakce s MIF.

Pastrana et al. (1998) naklonovali z parazitické hlístice Brugia malayi, etiologického původce lymfatické filariózy, cDNA kódující protein (BmMif), který je ze 42 % identický s lidským MIF. Homology MIF byly nalezeny také u příbuzných druhů filárií. Funkční analýza prokázala, že jak MIF odvozený od parazitů, tak od člověka, pokud je umístěn u buněk, inhibuje náhodnou migraci monocytů/makrofágů, ale pokud je umístěn mimo buňky, zvyšuje migraci monocytů/makrofágů. Pastrana et al. (1998) dospěli k závěru, že filarijní paraziti produkují cytokinové homology, které mají potenciál modifikovat imunologické prostředí hostitele, a tím ovlivnit schopnost parazita přežívat in vivo.

Roger et al. (2001) ukázali, že myší makrofágy transfekované antisense mRNA Mif a makrofágy z Mif -/- myší jsou hyporesponzivní na stimulaci lipopolysacharidem (LPS), ale ne na stimulaci grampozitivními bakteriemi, což se projevuje sníženou produkcí TNFA a IL6 (147620). Buňky ošetřené antisensem Mif a makrofágy od myší s deficitem Mif exprimovaly sníženou mRNA a protein Tlr4 (603030), ale ne Tlr2 (603028). EMSA a analýza promotoru ukázaly, že deficientní exprese Mif narušuje bazální aktivitu transkripčního faktoru PU.1 (165170) myšího genu Tlr4, což vede ke snížené expresi proteinu Tlr4 a reaktivitě na LPS a gramnegativní bakterie. Roger et al. (2001) naznačili, že inhibice aktivity MIF může prospět lidem s gramnegativním septickým šokem.

Amin et al (2003) určili, že MAPK (viz MAPK1; 176948) a PI3K (viz PIK3CA; 171834) jsou rozhodující pro migraci lidských kožních mikrovaskulárních endoteliálních buněk přes bazální membránu závislou na MMIF, ale Src (190090) a p38 kináza (600289) nejsou podstatné. Rekombinantní MMIF také vyvolal časově závislé zvýšení fosforylace proteinů podél signálních drah MAPK a PI3K.

Pomocí imunofluorescenční mikroskopie Bernhagen et al (2007) prokázali, že buňky exprimující MIF indukují zástavu monocytů prostřednictvím CXCR2 (IL8RB; 146928) a zástavu T-buněk prostřednictvím CXCR4 (162643), ale nikoli prostřednictvím CXCR1 (IL8RA; 146929) nebo CXCR3 (300574). Transwell analýza odhalila, že MIF stimuluje chemotaxi leukocytů prostřednictvím CXCR2 a CXCR4 a vyvolává rychlou aktivaci integrinů (např. ITGAL (153370)/ITGB2 (600065)), jakož i mobilizaci vápníku. Průtoková cytometrie, fluorescenční mikroskopie a pull-down analýzy ukázaly, že MIF interagoval s CXCR2 a CXCR4 a kolokalizoval s CD74 (142790). Zastavení monocytů u myší náchylných k ateroskleróze vyžadovalo Mif a Cxcr2 a zánětlivé reakce vyvolané Mif u myší závisely také na Cxcr2. Protilátkou zprostředkovaná blokáda Mif, ale ne kanonických ligandů Cxcr2 a Cxcr4, u Apoe (107741) -/- myší na dietě s vysokým obsahem tuků a aterosklerózou vedla k regresi plaku. Bernhagen et al. (2007) navrhli, že cílené ovlivnění MIF u aterosklerotických jedinců může být terapeutickou možností.

Arjona et al (2007) prokázali, že pacienti s akutní infekcí virem západonilské horečky (WNV; viz 610379) měli zvýšené hladiny MIF v plazmě a mozkomíšním moku. Studie na myších (viz MODEL ZVÍŘAT) ukázaly, že MIF se podílí na patogenezi WNV, a naznačily, že farmakoterapeutické přístupy zaměřené na MIF mohou být užitečné při léčbě encefalitidy WNV.

Miller et al. (2008) ukázali, že MIF, předřazený regulátor zánětu, se uvolňuje v ischemickém srdci, kde stimuluje aktivaci AMPK (viz 602739) prostřednictvím CD74, podporuje příjem glukózy a chrání srdce během ischemicko-reperfuzního poškození. Zárodečná delece genu Mif narušuje ischemickou signalizaci AMPK v myším srdci. Lidské fibroblasty s polymorfismem promotoru MIF s nízkou aktivitou mají snížené uvolňování MIF a aktivaci AMPK během hypoxie. MIF tedy moduluje aktivaci kardioprotektivní dráhy AMPK během ischemie, čímž funkčně propojuje zánět a metabolismus v srdci. Miller et al. (2008) předpokládali, že genetická variabilita v expresi MIF může ovlivnit odpověď lidského srdce na ischemii prostřednictvím dráhy AMPK a že diagnostické stanovení genotypu MIF by mohlo předpovědět riziko u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.

Kozak et al. (1995) mezidruhovými analýzami zpětného křížení prokázali, že myší gen Mif se mapuje na chromozomu 10. Na chromozomu 10 se nachází gen Mif. Na myší chromozomy 1, 2, 3, 7, 8, 9, 12, 17 a 19 zmapovali 9 dalších lokusů obsahujících příbuzné sekvence, zřejmě všechny zpracované pseudogeny. Bozza et al. (1995) podobně mapovali gen na myší chromozom 10 (mezi Bcr a S100b, které byly mapovány na lidské chromozomy 22q11 a 21q22.3). Analyzovali několik pseudogenů a tři z nich mapovali na myší chromozomy 1, 9 a 17.

Kozak et al. (1995) zjistili, že lidský genom neobsahuje žádné pseudogeny MIF. Budarf et al (1997) provedli PCR s hybridním panelem somatických buněk s primery specifickými pro člověka, aby gen lokalizovali na lidský chromozom 22q11.2. Provedli také fluorescenční in situ hybridizaci a zjistili jednoznačné mapování MIF na chromozom 22q. Kozak et al. (1995) mapovali lidský gen MIF na chromozom 19.

Donn et al. (2001) identifikovali přechod G do C na pozici -173 genu MIF (153620.0001) a provedli screening tohoto polymorfismu u 117 pacientů se systémovou juvenilní revmatoidní artritidou (604302) a 172 nepříbuzných zdravých kontrol. Zjistili, že jedinci vlastnící alelu MIF-173C mají zvýšené riziko onemocnění (p = 0,0005). Donn et al. (2002) provedli screening alely MIF-173C u skupiny 88 pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou různého klinického fenotypu. Potvrdili zvýšené riziko náchylnosti k juvenilní revmatoidní artritidě a také zjistili, že zvýšené riziko není omezeno na žádnou klinickou podskupinu.

Mezi mnoha biologickými funkcemi vyvolává MIF zánět na rozhraní imunitního systému a stresové osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Koebernick et al. (2002) ukázali, že myši s deficitem Mif nezvládly infekci divokým typem Salmonella typhimurium. Různá opatření naznačila, že MIF je klíčovým mediátorem v reakci hostitele na tuto infekci. MIF nejen podporuje rozvoj ochranné Th1 odpovědi, ale zmírňuje onemocnění změnou hladin reaktivních meziproduktů dusíku a kortikosteroidních hormonů, které mají imunosupresivní funkci.

Wang et al. (2006) poznamenali, že v tekutině z bronchoalveolární laváže (BALF) pacientů s astmatem byly pozorovány zvýšené hladiny MIF, pravděpodobně pocházející z eosinofilů (Rossi et al., 1998). Wang et al. (2006) porovnávali myši Mif -/- s divokým typem myší pomocí myšího modelu plicního zánětu. U myší Mif -/- došlo k významnému snížení sérového IgE a náboru alveolárních zánětlivých buněk, ke snížení sérových a BALF cytokinů a chemokinů a ke zhoršení aktivace T-buněk Cd4 (186940). Myši divokého typu vykazovaly zvýšené hladiny Mif v BALF. Fenotyp zánětu dýchacích cest vyvolaný antigenem lze u myší Mif -/- obnovit rekonstitucí žírnými buňkami divokého typu. Wang et al. (2006) dospěli k závěru, že MIF odvozený od žírných buněk je nezbytný pro experimentálně vyvolané alergické onemocnění dýchacích cest.

Arjona et al. (2007) zjistili, že blokování působení Mif u myší buď protilátkou, antagonistou malé molekuly, nebo delecí genu zvyšuje odolnost vůči letalitě WNV. PCR a konfokální mikroskopie ukázaly, že myši s nedostatkem Mif měly nižší virovou nálož a zánět mozku, stejně jako nižší cirkulaci Tnf než myši divokého typu. Injekce Evansova modrého barviva prokázala, že hematoencefalická bariéra zůstala u myší Mif -/- neporušená, ale u myší divokého typu ne. Arjona et al. (2007) dospěli k závěru, že MIF se podílí na patogenezi WNV a že farmakoterapeutické postupy zaměřené na MIF mohou být užitečné při léčbě encefalitidy způsobené WNV.

Symbol MIF se používá také pro mulleriánský inhibiční faktor (600957), ale aby se předešlo záměně, byl za preferovaný symbol pro tento gen prohlášen AMH, tedy antimulleriánský hormon

.