15.2.1 Mechanismy účinku

Obesogeny mohou působit na zvýšení počtu a objemu adipocytů zásahem do transkripčních regulátorů, které řídí tok lipidů, proliferaci adipocytů a diferenciaci adipocytů, zejména prostřednictvím receptorů aktivovaných peroxizomovými proliferátory (konkrétně PPARα, -δ a -γ; viz kapitola 6). Aktivace heterodimeru retinoidní receptor X (RXR) – PPARα stimuluje β-oxidační odbourávání mastných kyselin . Naproti tomu aktivace RXR-PPARγ podporuje diferenciaci progenitorů adipocytů a preadipocytů v tukové tkáni a reguluje biosyntézu a ukládání lipidů . Bylo prokázáno, že tributylcín i tiphenylcín stimulují adipogenezi in vitro i in vivo. Jsou to ligandy s nanomolární afinitou k heterodimeru RXR-PPARγ a stimulují preadipocyty 3T3-L1 k diferenciaci v adipocyty způsobem závislým na PPARγ . Studie buněčných kultur využívající model 3T3L1 rovněž ukázaly, že BPA i nonylfenol mohou podporovat adipogenezi. Metabolit ftalátu mono(2-ethyl-hexyl)ftalát (MEHP) je známý silný a selektivní aktivátor PPARγ, který podporuje diferenciaci buněk 3T3-L1 v adipocyty . Ačkoli mnoho ftalátů působí aktivněji na PPARα než na PPARγ , mohou to být právě metabolity, které působí prostřednictvím PPARγ a způsobují přírůstek hmotnosti. Močové metabolity ftalátů jsou přítomny u více než 75 % populace USA v množství přesahujícím několik mikrogramů na litr (viz kapitola 2) , a epidemiologická studie zaznamenala souvislost mezi metabolity ftalátů a zvýšeným obvodem pasu. Nedávno bylo také prokázáno, že alkylestery kyseliny p-hydroxybenzoové (parabeny) podporují diferenciaci adipocytů v buňkách 3T3-L1 . Adipogenní účinnost se zvyšovala s lineární délkou alkylového řetězce a byla spojena s aktivací PPARγ . Zdá se stále pravděpodobnější, že jakýkoli ligand pro PPARγ bude schopen ovlivnit adipogenezi a obezitu . To vyvolává otázku, zda směsi takových ligandů mohou být schopny stimulovat adipogenezi i při nižších koncentracích než každý z nich samostatně, jak již bylo prokázáno u estrogenních účinků EDC na růst buněk karcinomu prsu (viz kapitola 10).

Zralé adipocyty jsou generovány z multipotentních stromálních buněk (MSC) fetálních a dospělých tkání . Tyto MSC se mohou in vitro diferencovat do několika různých buněčných typů, včetně nejen tukové tkáně, ale také kostí, chrupavek a svalů; při vystavení březích myší tributylcínu vznikly MSC, které se diferencovaly přednostně do adipocytů spíše než do kostí a které vykazovaly epigenetické změny v metylačním stavu některých adipogenních genů . To ukazuje, že přinejmenším tributylcín může působit změnou náboru i diferenciace tukových buněk. Citlivým obdobím pro takové změny by bylo období vývoje tukové tkáně v raném věku, což může vysvětlovat okna citlivosti během fetálního nebo časného postnatálního života pro rozvoj obezity (viz kapitola 13).

Kromě PPAR ovlivňují vývoj tukové tkáně i další jaderné receptory . Steroidní hormony mohou ovlivňovat ukládání lipidů a ukládání tuku. Estrogenní hormonální substituční terapie může chránit před mnoha změnami remodelace tukových dep souvisejících s věkem a menopauzou . Fytoestrogeny ze sóji, jako je genistein a daidzein, modulují signalizaci estrogenových receptorů a zvrátí akumulaci tuku v trupu u žen po menopauze a u modelů hlodavců po ovariektomii . Fetální nebo neonatální expozice estrogenům však může vést k obezitě v pozdějším věku. U potomků hlodavců léčených fytoestrogeny během těhotenství nebo laktace se v pubertě vyvinula obezita , zejména u samců . Neonatální expozice DES vedla zpočátku ke snížení tělesné hmotnosti, ale následovalo dlouhodobé zvýšení hmotnosti v dospělosti u myších samic , i když ne u myších samců . Z toho vyplývá, že všechny EDC s estrogenní aktivitou mohou působit jako napodobitelé působení estrogenů na adipogenezi . Zatímco některé EDC mohou působit přímo prostřednictvím buněčných receptorů, jiné EDC mohou působit méně přímo, a to stimulací syntézy estrogenů. Je známo, že tuková tkáň je místem syntézy estrogenů a cytoplazma adipocytů obsahuje enzym cytochrom P450 aromatázu, který přeměňuje testosteron na estrogen (viz kapitola 3). V současné době je známo, že několik EDC je schopno ovlivnit intracelulární aktivitu aromatázy, a proto by mohly nepřímo působit na zvýšení intracelulární hladiny estrogenu v adipocytech, s následným zvýšením obezity nejen u žen, ale i u mužů .

Dalším mechanismem působení EDC může být změna energetické rovnováhy mezi příjmem a výdejem energie. K tomu může dojít změnou chuti k jídlu, sytosti a potravinových preferencí. Může k němu dojít také změnou fyzické aktivity, klidové metabolické rychlosti, adaptivní termogeneze a rychlosti růstu. Ačkoli bylo v experimentálních studiích prokázáno, že BPA vyvolává obezitu a je přítomen ve více než 90 % vzorků moči ve Spojených státech , jakákoli souvislost mezi hladinami BPA v lidském séru a hmotností tuku zůstává nekonzistentní. Nedávno však bylo zjištěno, že hladiny BPA korelují s cirkulujícími hladinami adiponektinu, leptinu a ghrelinu u lidí, což naznačuje, že BPA může působit také prostřednictvím zásahu do hormonální kontroly hladu a sytosti .

.