Sloučeniny dusíku

Z kultivačního bujónu různých druhů rodu Streptomyces byl izolován antimetabolit L-leucinu nazvaný AL-719. V tomto metabolitu je jedna ze dvou methylových skupin substituována chlorem (71).

Z produkčního kmene Streptomyces byl izolován analog kyseliny glutamové (72). Bylo zjištěno, že je částečně účinný proti Micrococcus luteus.

Další druh rodu Streptomyces , identifikovaný jako S. xanthocidicus, produkuje sloučeninu nazvanou FR900148 (73). Tato sloučenina inhibuje růst grampozitivních i gramnegativních bakterií. Předpokládá se, že inhibuje biosyntézu buněčné stěny. Pomocí fyzikálně-chemických metod byla její struktura určena jako 1-N-valyl-3-chlor-2,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrol-2-karboxylová kyselina.

4-Chlorothreonin (74) byl izolován ze streptomycety označené OH5093. Vykazuje antibiotickou aktivitu proti kvasince Candida.

Antimetabolická aktivita di- tri- a oligopeptidů je obecně známá. Sloučenina (76) byla izolována z kultivačního vývaru Streptomyces sp. 372A. Sloučenina inhibuje růst grampozitivních a gramnegativních bakterií, avšak pouze na chemicky definovaném médiu. Přídavek L-glutaminu její účinek ruší.

Chlorokardin (77) byl izolován jako β-laktamové antibiotikum a vykazuje biologickou aktivitu proti bakteriím rodu Pseudomonas in vitro.

Nový herbicid resormycin (78) byl izolován ze streptomycety S. platensis vykazující významný biologický účinek proti jednobuněčné zelené řase Selenastrum capricornutum. Resormycin inhibuje především spíše růst ve tmě než na světle. Účinek této sloučeniny na plevele v plodinách byl rovněž zkoumán v polních pokusech.

Komplex aktinomycinu Z (Z1-Z5) s pouze dvěma β-depsipeptidy obsahujícími chlor (79= Z3, 80= Z5) byl izolován ze známé S. fradiae . Oba aktinomyciny (Z3 a Z5) vykazují významnou cytotoxicitu vůči rakovinným buňkám.

Pepticinnaminy (A-F) (81= E) inhibující přenos farnezylu a patřící do rodiny proteinů byly izolovány ze streptomycety OH 4652. Jejich struktura byla určena pomocí NMR a bylo zjištěno, že obsahují pět neobvyklých aminokyselin a kyselinu O-pentenylcinnamovou.

Vankomyciny byly poprvé uvedeny na trh před více než 35 lety. Bylo zjištěno, že vykazují vynikající aktivitu proti grampozitivním bakteriím. Stále zůstávají antibiotikem volby pro léčbu infekcí způsobených Staphylococcus aureus, zejména kmenů rezistentních vůči meticilinu. Vankomycin se nevstřebává z trávicího traktu, a proto se přednostně používá k léčbě střevních infekcí. Celá skupina glykopeptidových antibiotik zahrnuje více než 200 různých chemických struktur včetně antibiotik jako A42867, A82846, A8350, chloroorienticin, dekaplanin, eremomycin, MM 45289, MM 477611, OA-7653, orienticin a UK72051.

Podle skutečnosti je vankomycin (82) produkován Amycolatopsis orientalis , zde je pouze zmíněn, protože kmen byl dříve nazýván S. orientalis.

Avoparcin, směs vysoce podobných glykopeptidů avoparcin α (83) a β (84) patří mezi komerčně dostupná antibiotika používaná zejména ve veterinární medicíně. Aglykon nazvaný avoparcin ε (85) byl později izolován z kultivačního bujónu streptomycety.

S. fungicidus produkuje antibiotikum enduracidin zahrnující opět dvě sloučeniny, a to enduracidiny A (86) a B (87). Oba enduracidiny vykazují vysokou in vivo a in vitro antibakteriální aktivitu vůči grampozitivním bakteriím, včetně bakterií rezistentních vůči jiným známým antibiotikům. Ze S. hygroscopicus byly izolovány další sloučeniny strukturně příbuzné s vankomycinem (OA7653A = 88 a OA7653B = 89). Jejich chemická struktura byla určena především pomocí MS a NMR. Uvedené sloučeniny obsahují 7 aminokyselinových zbytků.

Další komplexní glykopeptidová antibiotika (90-96) produkovaná S. virginiae obsahují ve své chemické struktuře galaktózu.

Dva neuroprotektiny (A = 97, B = 98) včetně dříve popsaného komplestatinu byly izolovány z fermentačního vývaru Streptomyces Q27107. Neuroprotektiny chrání primární kultivované telencefalické neurony kuřat před glutamátem a kainátem indukovanou excitotoxicitou v závislosti na dávce

Chlorpeptin I (100) byl izolován ze Streptomyces sp. Bylo zjištěno, že obsahuje především aromatické aminokyseliny a vykazuje silné anti-HIV účinky. Další glykopeptidové antibiotikum (101) označené LY264826, strukturně příbuzné s vankomycinem, ale obsahující ve své chemické struktuře C-metylovaný cukr, je účinné proti enterokokům. Byly připraveny další glykopeptidy (102-110) odvozené od teikoplaninu a byla zkoumána jejich aktivita proti grampozitivním bakteriím.

Aglykon byl získán enzymatickou hydrolýzou postranního řetězce obsahujícího mastné kyseliny a jeho dodatečnou reduktivní alkylací byly získány produkty vykazující mnohem vyšší aktivitu jak proti stafylokokům, tak proti enterokokům (nejúčinnější sloučeniny byly aktivní při 0,5 mg.25 – 2 μg/ml).

Bylo zjištěno, že chloptosin (111) rovněž obsahující neobvyklé aminokyseliny vykazuje apoptotickou aktivitu proti lidskému adenokarcinomu.

Glykopeptidové antibiotikum A35512B (112) bylo izolováno z půdní streptomycety.

Byla objasněna chemická struktura nových protinádorových antibiotik duokarmycinu C1 (113) a C2 (114), izolovaných z kultivačního bujónu Streptomyces sp. Bylo zjištěno, že antibiotika vykazují vysokou antibakteriální aktivitu vůči grampozitivním bakteriím (0,01 μg/ml). Oba duokarmyciny jsou aktivní proti lymfocytární leukémii a sarkomu u myší . Duokarmyciny B1 (115) a B2 (116) byly izolovány po přidání bromu do kultivačního média. Bylo izolováno dalších sedm duokarmycinů, avšak pouze duokarmyciny C a B obsahovaly atom halogenu . Pyrindamyciny A a B, o nichž se později zjistilo, že jsou identické s duokarmyciny C1 a C2, byly izolovány ze streptomycety označené SF2582 . Pyrroindomycin A, který neobsahuje chlor, a pyrroindomycin B s chlorem ve své struktuře (117) jsou hlavními složkami antibiotického komplexu izolovaného z kultivačního vývaru S. rugosporus . Při objasnění jejich struktury pomocí fyzikálně-chemických metod bylo zjištěno, že obsahují trisacharid a vykazují vynikající aktivitu proti grampozitivním bakteriím . Polosyntetický derivát pyrroindomycinu B (pyrroindomycin B-AC-2) (118) má vynikající aktivitu proti buňkám exponenciální fáze, nepůsobí však na buňky stacionární fáze. Toto antibiotikum je velmi účinné proti Staphylococcus aureus. Protože sloučenina skutečně vykazuje významné antibiotické účinky, byla zkoumána optimalizace kultivačního procesu . Tak např. při koncentraci glukosy vyšší než 7,5 g/l klesá její výtěžnost, avšak koncentrace glukosy nesmí klesnout pod 5 g/l, protože za těchto podmínek se antibiotikum již netvoří. Tento účinek lze zvrátit zvýšením obsahu dusíkatých látek, jako je chlorid amonný, arginin nebo glutamin. Zkoumal se také účinek dalších sloučenin uhlíku, avšak zjistilo se, že některé z nich, např. sacharóza nebo škrob, jsou špatně metabolizovány. Jiné sloučeniny, např. biotin nebo L-tryptofan, zvyšují produkci pyrroindomycinu.

Z kultivace S. sviceus ve fermentoru 250 1 bylo izolováno téměř 0,25 kg antibiotika U42126 (122) . Antimetabolit antibiotika U-42126 významně prodloužil délku života myší s nádorem L1210 leukemie při nízkých hladinách léčiva bez prokazatelných známek toxicity pro hostitele.

Bylo izolováno ještě větší množství antibiotika (123) vykazujícího protinádorové účinky s celkem 150 g čisté sloučeniny z 16 000 1.

S. rishirensis produkuje nukleosidové antibiotikum označené AT265 (124). Jeho struktura byla určena jako 5′-O-sulfamoyl derivát stimulující fosfátové skupiny . Vzhledem ke své unifikované povaze může molekula procházet buněčnými membránami. Derivát této sloučeniny (125) označený jako askamycin vykazuje podobné biologické účinky.

Clazamyciny A a B (126,127) byly izolovány ze S. ponicerus (podobně jako S. cinereoruber) .

Dvě širokospektré antimykotické sloučeniny, a to pyrrolomycin A a B (128,129), byly izolovány ze streptomycet . Jejich struktura byla objasněna na základě fyzikálně-chemických a spektroskopických (rentgenových) vlastností.

Neopyrrolomycin (130) inhibující růst grampozitivních a gramnegativních bakterií a různých hub byl izolován ze streptomycety .

Série benzoxazinů (131-139) byla izolována z fermentačního vývaru S. rimosus. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny inhibují bakteriální histidinkinasu a byly produkovány řízenou kultivací s přídavkem NaBr a NaI. Jak bylo uvedeno výše, streptopyrol (131) inhibuje dusíkový regulátor II histidinkinasu z Escherichia coli s IC50 20 μM a vykazuje antimikrobiální aktivitu proti široké škále bakterií a hub.

S. pyrocinia produkuje antimykotické antibiotikum pyrrolnitrin (140) aktivní proti mykobakteriím. Antimykobakteriální aktivitu lze dobře korelovat s přítomností halogenu a nitroskupiny v aromatickém kruhu.

Z S. griseoluteus byla izolována sloučenina označená 593A (141). Bylo zjištěno, že tato sloučenina vykazuje vysoké protinádorové, antileukemické účinky.

.