Kväveföreningar

En L-leucin-antimetabolit kallad AL-719 isolerades från odlingsbuljong från olika Streptomyces-arter. I denna metabolit är en av två metylgrupper substituerad med klor (71).

En glutaminsyraanalog (72) isolerades från en Streptomycesproduktionsstam. Den visade sig vara delvis effektiv mot Micrococcus luteus.

En annan art av släktet Streptomyces , identifierad som S. xanthocidicus, visade sig producera en förening kallad FR900148 (73). Denna förening hämmar tillväxten av både grampositiva och gramnegativa bakterier. Den antas hämma cellväggsbiosyntesen. Med hjälp av fysikalisk-kemiska metoder bestämdes dess struktur som 1-N-valyl-3-chloro-2,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrol-2-carboxylsyra.

4-Khlorthreonin (74) isolerades från streptomyceten med beteckningen OH5093. Den uppvisar antibiotisk aktivitet mot jästen Candida.

Armentomycin (75) hämmar tillväxten av bakterier på ett syntetiskt medium. Biosyntesen av denna icke-proteinaminosyra katalyseras av ett peroxidas som införlivar klorerade substituenter i molekylen utan att andra funktionella grupper samtidigt avlägsnas.

Fig. (14). Aminosyrametaboliter

Den antimetabola aktiviteten hos di- tri- och oligopeptider har varit allmänt erkänd. Föreningen (76) isolerades från odlingsbuljongen från Streptomyces sp. 372A. Föreningen hämmar tillväxten av Gram-positiva och Gram-negativa bakterier, dock endast på ett kemiskt definierat medium. Tillsats av L-glutamin upphäver dess effekt.

Chlorocardin (77) isolerades som ett β-laktamantibiotikum och uppvisar biologisk aktivitet mot bakterier av släktet Pseudomonas in vitro.

En ny herbicid resormycin (78) isolerades från streptomyceten S. platensis och uppvisar en signifikant biologisk effekt mot den encelliga grönalgen Selenastrum capricornutum. Resormycin hämmar främst snarare tillväxten i mörker än i ljus. Föreningens effekt på ogräs i grödor undersöktes också i fältförsök.

Ett komplex av aktinomyciner Z (Z1-Z5) med endast två klorinnehållande β-depsipeptider (79= Z3, 80= Z5) isolerades från den välkända S. fradiae . Båda aktinomycinerna (Z3 och Z5) uppvisar betydande cytotoxicitet mot cancerceller.

Pepticinnaminer (A-F) (81= E) som hämmar pharnesylöverföring och tillhör proteinfamiljen isolerades från streptomyceten OH 4652. Deras struktur bestämdes med hjälp av NMR och visade sig innehålla fem ovanliga aminosyror och O-pentenylcinnaminsyra.

Den fullständiga strukturen av RP 18 631 (82), ett nytt klorinnehållande antibiotikum som är besläktat med novobiocin, har bestämts med hjälp av en kombination av nedbrytnings- och NMR-teknik. Av särskilt intresse är de långväga kopplingar som observerats i den pyrrolring som finns i molekylen.

Fig. (15). Andra oligopeptider.

Vancomyciner salufördes för första gången för mer än 35 år sedan. Man fann att de uppvisar en utmärkt aktivitet mot grampositiva bakterier. De är fortfarande det bästa antibiotikumet för behandling av infektioner orsakade av Staphylococcus aureus, särskilt av meticillinresistenta stammar. Vancomycin absorberas inte från mag-tarmkanalen och används därför företrädesvis för behandling av tarminfektioner. Hela gruppen av glykopeptidantibiotika omfattar mer än 200 olika kemiska strukturer, däribland antibiotika som A42867, A82846, A8350, kloroorienticin, decaplanin, eremomycin, MM 45289, MM 477611, OA-7653, orienticin och UK72051.

För övrigt produceras vancomycin (82) av Amycolatopsis orientalis , det nämns endast här eftersom stammen tidigare kallades S. orientalis.

Avoparcin, en blandning av mycket likartade glykopeptider avoparcin α (83) och β (84) tillhör kommersiellt tillgängliga antibiotika som främst används inom veterinärmedicinen. Aglykonen som kallas avoparcin ε (85) isolerades senare från odlingsbuljong från Streptomycete.

S. fungicidus producerar antibiotikumet enduracidin som återigen innehåller två föreningar, nämligen enduracidiner A (86) och B (87). Båda enduracidinerna uppvisar en hög antibakteriell aktivitet in vivo och in vitro mot grampositiva bakterier, inklusive bakterier som är resistenta mot andra kända antibiotika. Ytterligare föreningar som är strukturellt besläktade med vankomycin (OA7653A = 88 och OA7653B = 89) isolerades från S. hygroscopicus. Deras kemiska struktur fastställdes huvudsakligen med hjälp av MS och NMR. Föreningarna i fråga innehåller 7 aminosyrarester.

Andra komplexa glykopeptidantibiotika (90-96) som produceras av S. virginiae innehåller galaktos i sin kemiska struktur.

Två neuroprotektiner (A = 97, B = 98) inklusive det tidigare beskrivna komplestatinet isolerades från jäsningsbuljongen från Streptomyces Q27107. Neuroprotektinerna skyddar primärodlade kycklingtelencefaliska neuroner från glutamat- och kainatinducerad excitotoxicitet på ett dosberoende sätt

Complestatin (99) isolerades från mycelet av S. lavendulae och dess struktur bestämdes med NMR. Det innehåller två ovanliga aminosyror som visas i figur 16. Föreningen hämmar hemolysen av sensibiliserade fårerytrocyter medierad av komplement från marsvin och människa vid koncentrationer på 0,4 respektive 0,7 μg/ml.

Fig. (16). Glykopeptidantibiotika

Klorpeptin I (100) isolerades från Streptomyces sp. Det konstaterades att den huvudsakligen innehåller aromatiska aminosyror och uppvisar starka anti-HIV-effekter. Ett annat glykopeptidantibiotikum (101) med beteckningen LY264826, som är strukturellt besläktat med vankomcin men som innehåller ett C-metylerat socker i sin kemiska struktur, är effektivt mot enterokocker. Andra glykopeptider (102-110) som härstammar från teicoplanin framställdes och deras aktivitet mot grampositiva bakterier undersöktes.

Aglykonen erhölls genom enzymatisk hydrolys av den sidokedja som innehåller fettsyror och dess ytterligare reduktiva alkylering gav produkter som uppvisar en mycket högre aktivitet mot både stafylokocker och enterokocker (de mest effektiva föreningarna var aktiva vid 0.25 – 2 μg/ml).

Chloptosin (111) som också innehåller ovanliga aminosyror visade sig uppvisa apoptotisk aktivitet mot humant adenocarcinom.

Glykopeptidantibiotikum A35512B (112) isolerades från en streptomycet i jorden.

Den kemiska strukturen hos nya antibiotika mot cancer, duocarmycin C1 (113) och C2 (114), som isolerats från odlingsbuljongen från Streptomyces sp. har klarlagts. Antibiotikan visade sig uppvisa en hög antibakteriell aktivitet mot grampositiva bakterier (0,01 μg/ml). Båda duokarmycinerna är aktiva mot lymfocytleukemi och sarkom hos möss . Duokarmycinerna B1 (115) och B2 (116) isolerades efter tillsats av brom till odlingsmediet. Ytterligare sju duokarmyciner isolerades, men endast duokarmycinerna C och B innehöll en halogenatom . Pyrindamycinerna A och B, som senare visade sig vara identiska med duokarmycinerna C1 och C2, isolerades från en streptomycet med beteckningen SF2582 . Pyrroindomycin A, som inte innehåller klor, och pyrroindomycin B med klor i strukturen (117) är huvudkomponenterna i det antibiotikakomplex som isolerats från odlingsbuljong från S. rugosporus . När man klargjorde deras struktur med hjälp av fysikalisk-kemiska metoder fann man att de innehåller en trisackarid och uppvisar en utmärkt aktivitet mot grampositiva bakterier . Ett halvsyntetiskt derivat av pyrroindomycin B (pyrroindomycin B-AC-2) (118) har en utmärkt aktivitet mot celler i exponentiell fas, men påverkar inte celler i stationär fas. Antibiotikan är mycket effektiv mot Staphylococcus aureus. Eftersom föreningen verkligen uppvisar betydande antibiotiska effekter undersöktes optimering av odlingsprocessen . Vid en glukoskoncentration som är högre än 7,5 g/l minskar avkastningen, men glukoskoncentrationen får inte sjunka under 5 g/l eftersom antibiotikan inte längre produceras under dessa förhållanden. Effekten kan upphävas genom att öka innehållet av kväveföreningar, t.ex. ammoniumklorid, arginin eller glutamin. Effekten av andra kolföreningar undersöktes också, men det visade sig att vissa av dem, t.ex. sackaros eller stärkelse, metaboliseras dåligt. Andra föreningar, såsom biotin eller L-tryptofan, ökar produktionen av pyrroindomycin.

Virantmycin (119) isolerat från S. nitrosporeus uppvisar en antiviral aktivitet och en svag svampdödande aktivitet. Det förhindrar peroxidation av lipider i mikrosomer från råttlever. I cellanalysen hämmade bensastatinerna C och D glutamattoxicitet i N18-RE-105-celler med EC50-värden på 2,0 respektive 5,4 μM . Pyrroxamycin (98) isolerat från en oidentifierad streptomycet visade sig hämma grampositiva bakterier och dermatofyter.

Fig. (17). Indol antibiotika.

Figur (18). Andra N-heterocyklar

Från en odling av S. sviceus i en 250 1 fermentor isolerades nästan 0,25 kg av antibiotikan U42126 (122) . Antimetabolitantibiotikan U-42126 ökade avsevärt livslängden hos tumörbärande L1210 leukemimöss vid låga läkemedelsnivåer utan några påvisbara tecken på toxicitet för värddjuret.

Ännu större mängder av en antibiotika (123) som uppvisar anticancereffekter isolerades med sammanlagt 150 g ren förening från 16 000 1.

S. rishirensis producerar en nukleosidantibiotika med beteckningen AT265 (124). Dess struktur bestämdes vara ett 5′-O-sulfamoylderivat som stimulerar fosfatgrupper . På grund av sin förenade natur kan molekylen passera cellmembran. Ett derivat av denna förening (125) med beteckningen ascamycin uppvisar liknande biologiska effekter.

Clazamyciner A och B (126,127) isolerades från S. ponicerus (som liknar S. cinereoruber) .

Två svampdödande föreningar med brett spektrum, dvs. pyrrolomycin A och B (128,129), isolerades från en streptomycet . Deras struktur klargjordes på grundval av fysikalisk-kemiska och spektroskopiska (röntgen) egenskaper.

Neopyrrolomycin (130) som hämmar tillväxten av Gram-positiva och Gram-negativa bakterier och olika svampar isolerades från en streptomycete.

En serie bensoxaziner (131-139) isolerades från jäsningsbuljong från S. rimosus. Dessa föreningar visade sig hämma bakteriellt histidin kinas och producerades genom en kontrollerad odling med tillsats av NaBr och NaI. Som nämnts ovan hämmar streptopyrol (131) kväveregulator II histidin kinas från Escherichia coli med IC50 på 20 μM och uppvisar antimikrobiell aktivitet mot ett brett spektrum av bakterier och svampar.

S. pyrocinia producerar ett svampdödande antibiotikum pyrrolnitrin (140) som är aktivt mot mykobakterier. Den antimykobakteriella aktiviteten kan väl korreleras med närvaron av halogen- och nitrogruppen i den aromatiska ringen.

En förening med beteckningen 593A (141) isolerades från S. griseoluteus. Det konstaterades att denna förening uppvisar höga anticancer- och antileukemiska effekter.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.