Menstruace

Menstruace, způsobená vysazením progesteronu a estrogenů, znamená neúspěch při dosažení těhotenství a potřebu vyloučit specializovanou děložní výstelku, která je výsledkem spontánní decidualizace. Jedinečnost tohoto procesu je zdůrazněna skutečností, že ačkoli hladiny cirkulujícího progesteronu a estrogenu klesají s regresí žlutého tělíska v neplodných cyklech u všech savců, menstruace se vyskytuje pouze u lidských samic a některých primátů Starého světa. U menstruujících druhů se navíc tkáně, které reagují na estrogen a progesteron, jako jsou vejcovody, pochva a prsa, při poklesu hladiny ovariálních steroidů nevylučují. Molekulární mechanismy spuštěné vysazením progesteronu zahrnují aktivaci transkripční dráhy NF-κB (hlavní cíl cytokinů) a následnou expresi genů, jako je faktor spojený s krvácením z endometria (EBAF; AKA Lefty), anti-TGF-β cytokin, který zasahuje do působení dalších členů rodiny TGF-β, kteří podporují integritu endometria. Tato organizovaná blokáda působení TGF-β zřejmě iniciuje mnoho následných událostí menstruace, včetně tvorby MMP.195

Menstruace je komplexní proces změn iniciovaných vysazením progesteronu.196 Funkční zóna lidského endometria je zásobována spirálními arteriolami, které jsou na rozdíl od radiálních a bazálních arterií, které je vyživují, vysoce citlivé na steroidní hormony. V klasických Markeeho studiích197 byla během menses pozorována struktura autologních transplantátů endometria do přední oční komory, což naznačuje, že ischemická fáze způsobená vazokonstrikcí arteriol a spirálních arterií předchází nástupu menstruačního krvácení o 4 až 24 hodin. Bylo navrženo, že ke krvácení dochází poté, co se arterioly a arterie uvolní, což vede k hypoxii nebo reperfuznímu poškození.

Tyto Markeeho nálezy tvoří základ vazokonstrikčního modelu menstruace. Představu, že menstruace je důsledkem generalizované vazokonstrikce a hypoxie/anoxie ve fundualis, však nepodporují studie endometriální perfuze, které neodhalily žádné významné snížení průtoku krve endometriem v perimenstruační fázi a během menstruace.198 Navíc analýza exprese a lokalizace faktoru indukovaného hypoxií (HIF), heterodimerního transkripčního faktoru indukovaného hypoxií, a tedy biochemického markeru snížené dostupnosti kyslíku, byla bezvýsledná. Nebyla pozorována žádná zvýšená regulace dvou podjednotek složek HIF, HIF-lα a HIF-lβ, a v peri-menstruačním lidském endometriu nedošlo k jaderné lokalizaci podjednotek HIF.199 Tyto studie však nevylučují možnost lokalizovaných oblastí vazokonstrikce a hypoxie.

Alternativní hypotézou k modelu vazokonstrikce je, že menstruace je zánětlivou reakcí vyvolanou vysazením progesteronu. Hypotézu zánětu podporují dva rysy: výrazná akumulace leukocytů v endometriu v premenstruační fázi188 a uvolňování enzymů rozkládajících matrix, které jsou charakteristické pro zánětlivou reakci.200-203 Hypotézu zánětu vyvolaného vysazením progesteronu podporuje zánět dělohy pozorovaný u myší s nedostatkem progesteronových receptorů. K apoptotické buněčné smrti, která může být vyvolána zánětlivými mediátory, dochází v pozdní sekreční fázi nejprve ve stromálních buňkách a poté se postupně šíří po celém fundualis.204-206 Bylo prokázáno, že k záchraně před apoptózou dochází in vivo při podávání progesteronu nebo exogenního hCG.207

Zdá se, že k regionální programované smrti v endometriu přispívají změny v proteinech zapojených do apoptózy. Antiapoptotický protein, B cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2), je výrazně exprimován ve žlázovém epitelu během proliferační fáze; exprese klesá v sekreční fázi a dosahuje nízkých hladin v pozdní sekreční fázi, kdy dochází k apoptóze.206 Studie uvádějí inverzní vzorec exprese survivinu, nedávno objeveného inhibitoru apoptózy. Survivin se váže na efektorové proteázy buněčné smrti, kaspázy-3 a -7, a blokuje je. Aktivita kaspáz-3, -8 a -9 je vyšší v sekreční fázi. Nízká míra exprese survivinu ve žlázovém epitelu se vyskytuje v proliferační fázi a stoupá až k vrcholu exprese v pozdní sekreční fázi. Protein byl lokalizován v jádrech buněk ve functionalis a v cytoplazmě buněk v basalis. Tato rozdílná distribuce může naznačovat, že survivin není schopen potlačovat apoptotickou smrt ve functionalis v pozdní sekreční fázi, ale plní tuto úlohu v basalis, což odpovídá pozorovaným vzorcům apoptotické smrti buněk. Zvýšená hladina survivinu v endometriotických lézích koreluje se sníženou apoptotickou smrtí buněk v těchto lézích. 208

Ačkoli se může zdát, že hypotézy o vazokonstrikci a zánětu menstruace jsou odlišné, existuje několik překrývajících se biochemických rysů hypoxie a zánětu, včetně uvolňování prozánětlivých cytokinů a apoptotické buněčné smrti, které mají tendenci stírat rozdíly mezi těmito modely. Cévní změny v endometriu v perimenstruační fázi, které jsou výsledkem buď ischemicko-hypoxické, nebo zánětlivé reakce, vedou k extravazaci krve. Autofagie a heterofagie jsou zjevné, stejně jako apoptotická buněčná smrt. Povrchové vrstvy endometria se roztahují tvorbou hematomů; následně vznikají trhliny, které vedou k odloučení fragmentů tkáně a konečnému vylití functionalis. Výsledný menstruační výtok obsahuje fragmenty tkáně smíšené s krví, zkapalněné fibrinolytickou aktivitou endometria. Při nadměrném průtoku krve mohou být přítomny sraženiny různé velikosti.

Zánětlivé složky menstruace mohou být nezbytné pro rychlé obnovení integrity tkáně, ke kterému dochází po odlučování endometria.196 Vysazení progesteronu, jakožto známého protizánětlivého mediátoru sekreční fáze, se pravděpodobně podílí na vzniku zánětlivých změn včetně indukce MMP, aktivátoru plazminogenu urokinázového typu (uPA) a aktivátoru plazminogenu tkáňového typu (tPA) a exprese PAI-1.196,209,210 Při menstruaci a při vysazení progesteronu dochází k dramatickému zvýšení Cox-2 prostřednictvím NF-κB s indukcí prostaglandinů a lipoxygenáz (LOX).211 Jedna lipoxygenáza, LOX15, je exprimována při vysazení progesteronu. Vzhledem k tomu, že LOX15 je zodpovědná za produkci protizánětlivého eikosanoidu lipoxinu A4 (LXA4), může její exprese pomoci omezit zánětlivé reakce.212 Překvapivě se také nedávno ukázalo, že LXA4 je silným agonistou estrogenových receptorů213 a mohla by fungovat tak, že usnadňuje obnovu endometria, zejména během menstruace, kdy jsou hladiny cirkulujících estrogenů nízké, ale ERα (alespoň v zona basalis) zůstává zvýšený.185

Trvání menses v ovulačních cyklech je variabilní, obvykle trvá 4 až 6 dní a obvykle je v jednotlivých cyklech u jednotlivých ovulujících žen podobné. Délka trvání menstruace je považována za abnormální, pokud je kratší než 2 dny nebo delší než 7 dní. Množství krve ztracené při normální menstruaci se pohybuje od 25 do 60 ml, přičemž je větší, pokud jsou přítomny poruchy srážlivosti a krevních destiček. Ztráta větší než 60 ml za měsíc je spojena s anémií z nedostatku železa.

Menstruace a následná regenerace funkční vrstvy se vyznačují absencí vzniku synechií. Většina případů děložních synechií způsobujících Ashermanův syndrom vzniká po kyretáži v souvislosti s těhotenstvím, zejména pokud je kyretáž provedena během prvních 4 týdnů poporodního období, kdy je děloha obzvláště zranitelná.214 Ashermanův syndrom je obvykle spojen také s infekcí.