Slidell, který v roce 1810 absolvoval Columbia College, se v roce 1819 přestěhoval do New Orleans v Laosu, kde se věnoval námořnímu právu, oženil se s významnou kreolskou rodinou a aktivně se účastnil politiky. V letech 1843-1845 zasedal v americkém Kongresu.

V roce 1845 byl prezidentem Jamesem K. Polkem vyslán do Mexika, aby zajistil územní ústupky a zároveň odvrátil blížící se válku s touto zemí. Ačkoli nebyl mexickou vládou oficiálně přijat, zůstal jako pozorovatel až do předvečera války. Po návratu do Spojených států zastupoval v letech 1853-1861 Louisianu v americkém Senátu. Byl přesvědčeným stoupencem prezidenta Jamese Buchanana a energickým odpůrcem Stephena A. Douglase.

Když se Louisiana oddělila, Slidell se přidal ke Konfederaci. Vstoupil do konfederační zahraniční služby a koncem roku 1861 byl vyslán do Francie, ale cestou tam byl spolu s Masonem odvezen federálním válečným plavidlem z britského parníku Trent a uvězněn ve Fort Warren v bostonském přístavu. Britská vláda proti této akci ostře protestovala a oba muži byli na naléhání prezidenta Abrahama Lincolna a přes námitky ministra zahraničí Williama H. Sewarda v lednu 1862 propuštěni. Ve Francii zůstaly Slidellovy vztahy s Napoleonem III. sice srdečné, ale neoficiální. Proto tato druhá mise, stejně jako mise do Mexika, nepřinesla mnoho výsledků, kromě toho, že finanční jednání s Erlangery v Paříži a Frankfurtu vedla k půjčce Konfederace na bavlnu v roce 1863.

Po kapitulaci generála Roberta E. Leeho u Appomattoxu ve státě Va. v roce 1865 žil Slidell se svou rodinou v Paříži až do francouzsko-německé války, kdy se přestěhoval do Londýna.