Afgestudeerd aan Columbia College in 1810, verhuisde Slidell in 1819 naar New Orleans, La., waar hij zeerecht beoefende, trouwde met een vooraanstaande Creoolse familie en actief deelnam aan de politiek. Hij zat van 1843 tot 1845 in het Amerikaanse Congres.

In 1845 werd hij door president James K. Polk naar Mexico gestuurd om territoriale concessies te verkrijgen en tegelijkertijd de naderende oorlog met dat land af te wenden. Hoewel hij niet officieel door de Mexicaanse regering werd ontvangen, bleef hij als waarnemer tot aan de vooravond van de oorlog. Teruggekeerd naar de Verenigde Staten vertegenwoordigde hij Louisiana in de Senaat van de V.S. van 1853 tot 1861. Hij was een fervent aanhanger van President James Buchanan en een felle tegenstander van Stephen A. Douglas.

Toen Louisiana zich afscheidde, schaarde Slidell zich achter de Confederatie. Hij ging bij de Confederatie in buitenlandse dienst en werd eind 1861 naar Frankrijk gezonden, maar onderweg werden hij en Mason door een federaal oorlogsschip van het Britse stoomschip Trent gehaald en gevangen gezet in Fort Warren in de haven van Boston. De Britse regering protesteerde krachtig tegen deze actie en de twee mannen werden in januari 1862 vrijgelaten op aandringen van President Abraham Lincoln en tegen de bezwaren van Secretaris van Staat William H. Seward in. In Frankrijk bleven Slidells betrekkingen met Napoleon III, hoewel hartelijk, onofficieel. Deze tweede missie had dus, net als die naar Mexico, weinig resultaat, behalve dat financiële onderhandelingen met de Erlangers van Parijs en Frankfurt leidden tot de katoenlening van de Confederatie in 1863.

Na de overgave van generaal Robert E. Lee bij Appomattox, Va, in 1865, woonde Slidell met zijn gezin in Parijs tot aan de Frans-Duitse oorlog, toen hij naar Londen verhuisde.